Помощь сайту

Кошельки webmoney

U320886136705 грн

Z302840587607 $

E186629123909 €

R110671857127  руб

 

Рекомендуем почитать

Головна | Здоров'я

Вся правда про ліки. Світова змова фармкомпаній

Вся правда про ліки. Світова змова фармкомпанійУ медицині панує хаос. Нам хочеться вірити в те, що лікарі спираються на результати чесних досліджень, а насправді   негативні результати експериментів ховаються фармкомпаніями. Нам хочеться вірити, що сертифікати одержують тільки ефективні ліки, але в реальності в аптеках з'являються препарати, що викликають важкі побічні ефекти.
Люди, яким ви повинні довіряти, обманюють вас! Але прочитавши цю статтю, ви зможете протистояти світовій змові фармкомпаній.
І я щиро переконаний у тім, що якби  пацієнти й широка громадськість раптом один раз зрозуміли, як з ними поводяться лікарі, учені й держоргани, яких меж досягла плутанина при потуранні останніх, люди напевно позеленіли б від злості. Так це чи ні - судити тільки вам.
Нам хочеться вірити в те, що всі лікарі опираються на перевірені дані й результати чесних досліджень. Насправді ж   ці дослідження часто проводяться із грубими порушеннями. Нам хочеться думати, що лікарі ознайомлені з даними попередніх дослідницьких робіт, але насправді   більша частина даних ховається від працівників медицини фармацевтичними компаніями. Нам хочеться думати, що лікарі одержали гарну освіту, а фактично за навчання багатьох студентів платять фармацевтичні компанії. Нам хочеться вірити, що держоргани по нагляду за лікарськими препаратами видають дозвіл для продажу на ринку тільки на ефективні ліки, а в реальності сертифікуються марні засоби, що викликають важкі побічні ефекти, і ця інформація часто приховується від лікарів і хворих.

Я розповім вам, як улаштована система охорони здоров'я, і всього лише однієї сторінки, одного абзацу буде досить, щоб викласти дані, які здадуться вам настільки абсурдними, настільки безглуздими й жахливими, що ви можете подумати, начебто я перебільшую. Ви побачите, що у всіх сферах медицини панує хаос, тому що інформація, що використовується для прийняття рішень, грубо й систематично спотворюється, і це зовсім не дріб'язок. Адже в сфері медицини й лікарі, і пацієнти при прийнятті рішень, що ставляться до реального світу, де живуть люди із плоті й крові, опираються на абстрактні дані. Якщо ухвалене рішення необґрунтовано, то його наслідки можуть привести до страждань, погіршення стану пацієнта й навіть до смерті.
Це не чергова страшилка, і в мої наміри не входить розкриття змови. Фармацевтичні компанії зовсім не ховають від громадськості таємні ліки від раку й не вбивають всіх підряд за допомогою вакцин. Такого роду історії в найкращому разі гарні для сценарію остросюжетного фільму або художньої статті. По окремих крупицях інформації, які ми збираємо то тут, то там, ми інтуїтивно догадуємося, що в медицині відбувається щось негарне, але більшість із нас, включаючи лікарів, поки що не зрозуміли, що саме йде не так.
Існування таких проблем уже довгий час приховують від широкої громадськості, тому що вони занадто складні й заплутані, щоб їх можна було викласти протягом  одного трихвилинного зведення теленовин або навіть у мові на 3 000 слів. Тому вони залишаються недозволеними при потуранні політиків або, принаймні  , не без їхньої участі, і саме тому ви тримаєте в руках цю статтю, що складається з декількох сотень сторінок. Люди, яким ви повинні довіряти, підвели вас, і тепер вам доведеться самим досконально вивчити проблему, щоб самим же й виправити її. У цій статті ви знайдете всю інформацію, що може вам знадобитися.
Щоб бути до кінця ясним, скажу вам відразу, що ця стаття про методичний захист кожного із тверджень, представлених нижче.
Ліки тестируются під час клінічних досліджень людьми, які їх роблять. При цьому плани проведення досліджень розроблені погано, кількість пацієнтів мізерно мала, їхня вибірка нерепрезентативна, а результати аналізуються за допомогою недосконалих по суті своєї технік, і робиться це таким чином, що достоїнства ліків перебільшуються. Не дивно, що під час таких досліджень виробники ліків часто залишаються задоволені отриманими результатами. Коли ж результат таких досліджень не влаштовує фармацевтичну компанію, вона завжди може скористатися з можливості приховати їх від лікарів і пацієнтів, тому щирі властивості препарату залишаться нам невідомими, а інформація про його дію буде піднесена нам у перекрученому вигляді. Чиновники госорганов вивчають більшість результатів клінічних досліджень, але тільки на ранніх стадіях розробки ліки, і навіть вони не розкривають ці данні лікарям або пацієнтам і не надають їх в інші відомства уряду. Перекручена інформація потім подається і застосовується в перекрученому ж вигляді. Після закінчення навчання протягом  40 років ведення практики лікарі тільки й чують про перехідні з вуст у вуста традиції, яким слід випливати в роботі. Про їх говорять торговельні представники фармацевтичних компаній, їхні колеги, видавці журналів. Однак такі колеги можуть одержувати гонорар з рук виробників ліків, що часто негласно й відбувається. Те ж саме можна сказати й про журнали, і про об'єднання пацієнтів. Нарешті, наукові статті, про які в усіх зложилася думка, нібито  там завжди приводиться тільки об'єктивна інформація, часто таємно сплановані заздалегідь і пишуться людьми, прямо й теж таємно працюючими на фармацевтичні компанії. Є навіть наукові журнали, що цілком належать якому-небудь одному виробникові ліків. Крім усього перерахованого вище варто додати, що ми дотепер   поняття не маємо, як лікувати ряд самих значних і важких захворювань, тому що проводити зайві дослідження зовсім не входить в інтереси якої-небудь із фармацевтичних компаній. Ці проблеми залишаються невирішеними десятиліттями, і хоча багато хто затверджують, що деякі з них були успішно усунуті, зі здебільшого  все-таки  не вдалося впоратися. Проблеми залишаються й рік у рік тільки збільшуються, тому що тепер люди прикидуються, нібито  справи насправді   йдуть як не можна краще.
Тяжкий вантаж накопичується, і подробиці навіть ще більш жахливі, чим ви можете собі представити після прочитання перших рядків цієї статті. Ви почуєте кілька історій з життя пацієнтів, які змусять вас сильно засумніватися в чесності людей, що мають відношення до медицини. Деякі із цих історій обурять вас, а деякі, я думаю, можуть засмутити. Однак я сподіваюся, що вам удасться зрозуміти просту річ: це не просто стаття про шахраїв і негідників у сфері охорони здоров'я. У дійсності часто складається така ситуація: коли чесні люди працюють у споконвічно неефективно сконструйованій системі, то вони каждодневно калічать життя незнайомих їм людей, іноді навіть не усвідомлюючи цього. Існуючі устави компаній і правила, яким повинні підкорятися лікарі й дослідники, створюють помилкові мотивації, і в нас більше шансів виправити ці недосконалі системи, намагатися перемогти жадібність, що править світом.
Деякі можуть сказати, що ця стаття - оголошення війни фармацевтичної індустрії, і це, звичайно, так. Але мова йде не тільки про війну. По-перше, як ви незабаром побачите, наявні на дійсний момент проблеми проникнули в багато сфер нашого життя, а за їхнє виникнення несуть відповідальність усі - лікарі, чиновники держвідомств, наукові журнали, фармацевти, самі пацієнти й багато інших людей. По-друге, війна ця не тотальна й спрямована проти всіх і кожного, хто пов'язаний з фармацевтикою. Я впевнений у тім, що більшість фахівців, зайнятих у сфері виробництва медикаментів, - добрі, великі люди й що не може бути медицини без ліків. За останні 50 років фармацевтичні компанії з різних країн випустили ряд нових, дійсно ефективних препаратів, завдяки яким були врятовані мільйони людських життів. Однак це не дає їм право приховувати інформацію, спантеличувати   лікарів і калічити пацієнтів.
Сьогодні, коли який-небудь учений або лікар говорять вам, що вони працюють на фармацевтичну індустрію, у їхньому голосі часто можна вловити легку зніяковілість. Я хочу працювати, щоб створити світ, де вчені й лікарі могли б з радістю говорити про співробітництво з фармацевтичними компаніями для створення нових препаратів і лікування пацієнтів. Це зажадає більших змін, і деяких з них ми чекаємо вже давно.
Для цієї мети (оскільки історії, які я збираюся вам розповісти, дуже хвилюють мене) я спробував піти набагато далі, ніж просте документування виявлених мною проблем. Якщо можна зробити щось конкретне, я привожу приклад, що саме і як. Наприкінці  кожної глави також приводяться пропозиції щодо того, як можна поліпшити ситуацію. Ким би ви не були - лікарем, політиком, дослідником, що служить фармацевтичні компанії, - ви знайдете для себе поради. Більше, ніж що б те не було, я хочу, щоб ви не забували, що це науково-популярна стаття. Всі виверти й хитрості, про які говориться на цих сторінках, заплутані й дивні по суті своїй. Щирий масштаб катастрофи проявляється повною мірою  тільки тоді, коли лізеш у самі нетрі й починаєш копатися в дріб'язках. Стара добра наука перекручується в глобальних масштабах, але до цього світ прийшов не відразу. Усе відбувалося повільно, еволюціонувало природно  протягом  довгого часу при пособництві звичайних людей, багато хто з яких можуть навіть не догадуватися про те, що вони зробили.
Я хочу, щоб ви знайшли їх і розповіли їм про це.

Про що ця стаття

стаття має просту структуру. Почнемо із захисту нашого основного твердження: дослідження, оплачені фармацевтичними компаніями, з більшим ступенем імовірності принесуть результати, що свідчать на користь досліджуваних ліків, що, поза всяким сумнівом, було вже сьогодні підтверджене поточними дослідженнями. У цьому розділі ми також розглянемо поняття систематичного огляду. Систематичний огляд - це неупереджене вивчення всіх даних, що ставляться до якого-небудь питання. Це кращий спосіб доказу, який тільки можна знайти, і при можливості систематичні огляди використаються для підтвердження фактів протягом  всієї статті із приведенням результатів окремих досліджень, описаних тільки для того, щоб виробити у вас загальне розуміння того, як вони проводяться або яким образом наноситься шкода.
Ми побачимо, як фармацевтичні компанії контролюють проведення досліджень із метою формування результатів, що свідчать на користь  ліків, що перевіряє. Перший пункт: вивчення даних, що показують, що фармацевтичні компанії можуть просто приховувати від лікарів і пацієнтів безсторонні результати досліджень. В ідеалі виробники ліків повинні провести сім досліджень, однак публікуються результати тільки двох з них, і така практика не є незвичайною. Більше того, вона прийнята на озброєння в багатьох галузях науки й медицини. Так роблять, починаючи з основного лабораторного дослідження, при якому до друку попадають тільки лише окремі, спеціально відібрані роботи, де приводяться помилкові позитивні дані, що збивають усіх з користі. Так надходять і під час дослідницьких експериментів, коли факти, що свідчать про небезпеці ліки, просто приховуються, і далі - під час головних досліджень, потрібних для підтвердження висновків щоденної клінічної практики.
Через те що так багато результатів досліджень ховається від лікарів і пацієнтів, у нас немає чіткого розуміння про те, як насправді   діють ліки, що щодня  прописуються багатьма лікарями величезному числу хворих. Історії, наведені в цьому розділі, охоплюють ліки від антидепресантів, статинов, протиракових препаратів до таблеток для схуднення й "Тамифлю". Уряду різних країн витратили мільярди доларів на створення резервного фонду цього препарату на випадок виникнення пандемії, однак доказу того,  чи дійсно він скорочує кількість випадків пневмонії й летальних исходов, залишаються неопублікованими дотепер .
Потім ми відійдемо на крок назад і подивимося, звідки беруться ліки. Ми вивчимо весь процес створення препаратів від моменту одержання нової молекули до досліджень у лабораторії на тварин, перших досліджень на людях і потім - ранніх досліджень, необхідних для того, щоб показати, що ліки діють на реальних пацієнтів. І тут вас очікує ряд сюрпризів. Ризиковані досвіди за участю людей уперше проводяться на бездомних, і більше того - багато клінічних досліджень проводяться в масштабах всієї планети. Це нова тенденція, що з'явилася спонтанно протягом  останніх декількох років, і її виникнення піднімає важливу етичну проблему, тому що учасники досліджень у  країнах, що розвиваються, часто не виграють від появи нових дорогих ліків. При цьому виникають також нові проблеми, що стосуються довіри до даних.
Ми ознайомимося із законодавством і вивчимо всі бар'єри, які потрібно перебороти, щоб вивести ліки на ринок. Ми побачимо, що планка дуже низька, і фармацевтичної компанії потрібно всього лише довести, що її ліки краще, ніж відсутність якого б те не було лікування, навіть якщо на ринку вже є високоефективні препарати. Це означає, що сьогоденням пацієнтам без усякої на те причини дають пустышки, таблетки плацебо, а на ринку з'являються ліки, які мають гірші властивості, чим ті, що вже є в наявності. Ми побачимо, що компанії порушують свої обіцянки щодо проведення додаткових досліджень і що держоргани потурають ім. Ми також побачимо, як від госслужащих приховуються дані про ефективність ліки і його побічні ефекти, а держоргани у свою чергу самі одержимі бажанням сховати наявні в них дані від очей лікарів і пацієнтів. Нарешті, ми побачимо, який шкода приносить ця таємність: часта присутність більшого числа спостерігачів сприятливо позначається на своєчасному виявленні проблем з ліками, але деякі з найжахливіших  препаратів успішно пройшли сертифікацію в держвідомствах, а їхній пагубний вплив на пацієнтів було виявлено тільки вченими, яким довелося вистояти в завзятій боротьбі за одержання доступу до даних досліджень.
Потім ми проведемо огляд погано організованих досліджень. Нам хочеться думати, що простої клінічне дослідження - це чесний спосіб перевірки ефективності лікування, і якщо вони проводяться належним чином, те так воно і є. Однак у процесі їхнього проведення організатори користуються вивертами, які придумувалися протягом багатьох років  й які дозволяють дослідникам перебільшувати й завищувати достоїнства  ліків, що перевіряють. Коли ми почнемо вивчати цю проблему ближче, ви можете подумати, що деякі з наведених випадків - усього лише безневинні помилки. Чесно говорячи, я сумніваюся в цьому й більше думаю про те, до чого ж хитрі фахівці, що займаються фальсифікацією досліджень. Ми також побачимо, як очевидні їхні виверти і як люди, які повинні краще знати кожну ланку ланцюжка, від комітетів з етиці до наукових журналів, дозволили компаніям і дослідникам втягти себе в ганебні афери, улаштовані з метою волаючого перекручування фактичних даних.
Після короткого екскурсу, присвяченого тому, як можна вирішити деякі проблеми, що стосуються фальсифікації й приховання результатів дослідження, ми поговоримо про маркетинг. Саме на ньому була сконцентрована увага авторів багатьох книг про фармацевтичні компанії.
Ми побачимо, що фармацевтичні компанії витрачають десятки мільйонів щороку , намагаючись вплинути на вибір способу лікування, що прописує лікарями. Фактично вони витрачають удвічі більше на маркетингові заходи й рекламу, чим на дослідження й розробку нових ліків, оскільки ми все хочемо, щоб лікарі прописували нам ліки, ефективність яких підтверджена фактами, а факти - універсальний доказ. Є тільки одна причина, чому виробники ліків витрачають такі більші гроші: для зміни сформованої практики у свою користь. Джерелом цих грошей є пацієнти й уряд, таким чином, ми самі платимо за привілей бути обманутими. Лікарі працюють у професії по 40 років і часто після закінчення університету майже не займаються перепідготовкою й не проходять додаткове навчання. За 40 років медицина йде далеко вперед, і поки доктори намагаються поспіти за змінами, на них обрушується величезний потік інформації: і реклама, що псує достоїнства й недоліки нових медикаментів, і торговельні представники, які сунуть ніс в особисті картки пацієнтів, і колеги, що одержують гонорар від фармацевтичних компаній, і освітні організації, фінансовані тими ж фармацевтичними компаніями, і нібито незалежні наукові журнали, де друкуються статті авторства працівників виробників ліків, і ще багато хто.
Нарешті, ми подивимося, що можна зробити для рішення всіх цих проблем. У той час як чесний лікар може розкрити обман фахівців з маркетингу й рекламщиков, від проблеми з перекручуванням даних не піти нікому, і вони стосуються всіх без винятку. Найдорожчі  лікарі у світі можуть приймати рішення щодо вашого лікування тільки на основі даних, до яких у них є доступ, і навряд чи в когось із них є особливі способи одержання спеціальної інформації, відкритої не для всіх. Якщо     дані, що перебувають у відкритому доступі, спотворюються, то ми всі приречені на страждання, біль і смерть. Всю систему потрібно налагоджувати, і доти  , поки це не зроблено, всі ми, безсумнівно, її заручники.

Як читати цю статтю

Я вирішив розкрити людям ока на недоліки нашої системи оцінки ефективності ліків, а також обнародувати факти, які були зібрані. Дуже часто якийсь конкретний препарат береться як приклад  при поясненні якої-небудь більше загальної проблеми всієї системи, однак статтю не можна розглядати як довідник, у якому приводяться списки поганих і гарних ліків, і звичайно ж не слід самостійно заміняти одні ліки іншим, ґрунтуючись на прочитаній інформації. Якщо вас турбують викладені факти, наприкінці  статті приводяться рекомендації, що можна зробити для виправлення ситуації й для поліпшення якості життя як вашої власної, так й інших людей. У більшості випадків ми страждаємо через те, що не зробили те, що могли й повинні були зробити, а зовсім не тому, що нам продають марні й навіть шкідливі ліки. Якщо ви розчаровані й хочете почути більше захоплюючих історій, то я раджу вам піти в статтярню  й купити там твори якого-небудь знахаря.
При поясненні кожного медичного терміна я навмисно намагався бути коротким, щоб заощадити місце й позбутися від непотрібної, відволікаючої інформації, але це не виходить, що читач упустить що-небудь із виду. Якщо, наприклад, симптом не порозумівається і йому не дається визначення, це означає, що такі подробиці для розуміння суті історії вам у цьому випадку не потрібні. Але я залишив деякі довгі описи, щоб лікарі й учені змогли відчути під ногами твердий ґрунт і зрозуміти, про яку саме галузь медицини мова йде. Абревіатури й скорочення розшифровуються в міру вживання й використаються далі трохи безсистемно, тому що саме так їх уживають всі люди у звичайному житті. Наприкінці  статті є глоссарий, де порозуміваються загальні поняття, на випадок, якщо ви почали читати з не один по одному, однак у ньому немає нічого такого, що не зустрічалося б у тексті статті.
Подібним же чином я не з повні назви клінічних досліджень, тому що вони звичайно відомі під абревіатурами, на пояснення яких не витрачають часу навіть автори більшості підручників по медицині: ІSІ дослідження (міжнародні дослідження виживаності від інфаркту) і CAST дослідження (придушення серцевої аритмії) - для більшості лікарів і вчених дійсні назви досвідів. Якщо вам так вуж цікаво, ви можете знайти їхній опис в Інтернеті або виносках, однак ця додаткова інформація нічого не додасть до вашому розумію аргументів, викладених у цій роботі. З назвами ліків справа обстоит по-іншому, тому що в них їх дві: загальні назви, що є правильним науковим терміном для молекули ліків, і назва торговельної марки (бренда), використовуване виробниками ліків на впакуванні й при рекламі засобів, тому воно звичайно більше запоминающееся.
У цілому лікарі й учені вважають, що всім варто завжди використати науковий термін, тому що він хоч небагато говорить про клас молекули й несе в собі меншу двозначність, у той час як журналісти й пацієнти частіше використають торговельні назви ліків. Однак і ті, і інші непослідовні при вживанні назв, і в цій статті я дотримуюся того ж підходу. І знову таке відношення просто відбиває дійсне положення справ: саме так, безсистемно, люди використають назви ліків у звичайному житті. Всі описані цільові дослідження наведені наприкінці  статті. Там, де був вибір, я спробував указати статті з журналів, що перебувають у відкритому доступі, так що їх може кожний прочитати безкоштовно. Я також спробував посилатися на наукові статті, у яких дається огляд якоїсь області, або гарні статті по предметі, тому ви можете прочитати більше по   питанню, що цікавить вас,, якщо у вас виникне бажання.
Нарешті, варто сказати, що медицина - це така область, де вам потрібно розуміти все до певної межі й знати, як воно діє на все інше. Я почав здалеку, щоб викласти всі свої думки один по одному, але якщо весь матеріал абсолютно новий для вас, тоді ви можете спробувати прочитати статтю в другий раз із роздратуванням або з радістю від того, що розумієте більше, ніж у перший. Я не розраховував на наявність у читачів якихось первинних знань по медицині. Але я все-таки  сподівався, що люди захочуть використати свої інтелектуальні здатності, щоб зрозуміти розглянуті в статті питання. Дещо буде важким для розуміння. Саме із цієї причини на багато роблем закривають ока, і саме тому я вирішив повідомити про їх у цій статті. Якщо ви хочете застати когось зі спущеними штанами, вам потрібно проникнути до нього в будинок.

Розділ 1
Зниклі дані

Спонсори завжди одержують відповіді, які їм потрібні

Перед тим як ми почнемо, потрібно вигляділити один факт, що не викликає ніяких сумнівів: дослідження ліків, оплачені фармацевтичними компаніями з більшою ймовірністю принесуть позитивні, сприятливі результати, чим незалежні дослідження, профінансовані з інших джерел. Це наша ключова передумова, а ця глава дуже коротка, оскільки озвучений факт - одне із самих добре задокументованих явищ у сфері всі частіше проведених "досліджень про дослідження". В останні роки стало також набагато легше вчитися, тому що декларируемые правила вигляділення фондів у фармацевтиці стали небагато зрозуміліше.
Ми можемо почати з однієї з недавніх робіт. В 2010 році три дослідники з Торонто й Гарварда зібрали всі дослідження, у яких розглядалися п'ять основних класів ліків: антидепресанти, препарати проти виразки й ін. Потім вони спробували відповісти на два основних питання: 1)  чи минулого результати досліджень позитивними й б)  чи фінансувалися вони фармацевтичними компаніями?1 Усього було знайдено понад 500 досліджень: 85 % з тих, що фінансувалися компаніями, що роблять ліків, далечіні позитивні результати, але тільки 50 % досліджень, на які гроші були отримані з урядових джерел, були успішними. Різниця значна.
В 2007 році дослідники вивчили опубліковані матеріали про проведені дослідження, під час яких вивчалися позитивні властивості статинов.2 Це група препаратів для зниження рівня холестерину, які також знижують ризик виникнення серцевого приступу. Лікарі прописують їх у дуже більших кількостях, про що буде говоритися далі на сторінках цієї статті. У цьому дослідженні виявилося всього 192 клінічних експерименту, де рівнялися або різні статины між собою, або статины з іншими ліками. Коли вчені глянули на інші фактори  (ми пояснимо, що це значить, небагато пізніше), вони виявили, що спонсированные фармкомпаниями дослідження в 20 разів частіше давали результати на користь  ліків, що перевіряє. Снову різниця дуже більша.
Ще один приклад. В 2006 році дослідники переглянули дані клінічних досліджень всіх ліків від психічних розладів, опубліковані в чотирьох наукових журналах за десятилітній період, виявивши в цілому результати 542 робіт. Виробники ліків, спонсировавшие дослідження, одержували позитивні результати на власні ліки в 78 % випадків. Якби  ви вирішили висунути свої конкуруючі ліки проти нового дітища фармкомпании, вам стояло б витримати нелегку гонку: ваші шанси виграти склали б усього лише 28 %.3
Це тривожні й страхаючі факти, але вони були добуті в результаті спеціальних досліджень. Коли проводиться багато досліджень у клініці, завжди існує можливість, що який-небудь лікар, наприклад я, відбере потрібні йому результати й представить дані однобоко. Я міг би в принципі використати той же самий підхід, у застосуванні якого обвинувачую фармакологічну індустрію, і повідомляти вам тільки про ті дослідження, які підтверджують правоту моїх слів, замовчуючи про інших.
Щоб охоронитися від такого ризику, дослідники придумали так званий систематичний огляд. Далі ми поговоримо про цей вид дослідження більш докладно, оскільки він лежить в основі всієї сучасної медицини. По суті своєї систематичний огляд простий: замість того щоб копатися в дослідницькій літературі, свідомо або несвідомо вибираючи відтіля й звідси статті, що підтверджують правильність ваших уже існуючих переконань, доцільніше дотримуватися під час пошуку наукових даних систематичного наукового підходу, тим самим гарантуючи, що ваші докази будуть настільки повними й репрезентативними, наскільки це можливо, а всі дослідження, які коли-небудь, були проведені, будуть прийняті в увагу у вашій роботі.
Проведення систематичних оглядів - дуже й дуже виснажливе заняття. В 2003 році по випадковому збігу було опубліковано два подібних огляди, і обоє минулого присвячені питанню, розглядом якого ми займаємося. Були вивчені всі коли-небудь, опубліковані дослідження, що мали метою з'ясувати,  чи зв'язане фінансування фармацевтичними компаніями з одержанням результатів на користь виробників ліків. При кожнім дослідженні використався небагато різний підхід до пошуку дослідницьких статей, і обоє систематичних огляду з'ясували, що фінансовані фармацевтичними компаніями дослідження медикаментів у загальному приносили позитивні результати в чотири рази частіше, ніж інші.4 У наступному огляді від 2007 року були розглянуті нові дослідження, які були опубліковані через чотири роки після двох попередніх оглядів. Було знайдено ще 20 робіт, і все за винятком двох доводили, що профінансовані виробниками ліків дослідження з більшою часткою ймовірності приносили позитивні результати.5
Я так докладно зупиняюся на цьому, тому що хочу підкреслити, що в даному факті сумніватися не доводиться. Профінансовані виробниками ліків дослідження дають сприятливі результати, і ця не моя особиста думка або ж припущення, зроблена під час прохідного випадкового дослідження. Це добре задокументована проблема, що всебічно вивчалася, однак, як ми побачимо, ніхто так і не зважився виступити вперед і почати які-небудь значимі дії, щоб змінити ситуацію.
Є ще одне дослідження, про яке я хотів би вам розповісти. Виявляється, що ту ж саму схему, при якій оплачені фармацевтичними компаніями дослідження частіше забезпечують позитивні результати, можна виявити не тільки в опублікованих наукових працях, але й у звітах про клінічні дослідження з наукових конференцій, де дані часто з'являються вперше (насправді  , ви побачите це далі, іноді результати досліджень підносять на наукових конференціях в урізаному вигляді: дуже мало інформації відносного того, як було проведене дослідження).
Фриз і Кришнан вивчили всі витримки зі звітів про клінічні дослідження, представлені на конференції по ревматології, проведеної в 2001 році Американським коледжем, де повідомлялося про проведення досліджень і визнавалося спонсорство виробників ліків, щоб довідатися, у якій пропорції розподілялися результати, що влаштовували спонсора, і ті, які не задовольнили його. І отут самий час пожартувати на цей рахунок, але щоб зрозуміти, після якого слова сміятися, потрібно спочатку розповісти, як виглядає наукова стаття. Найчастіше  розділ, у якому наведені результати, досить великий: для кожного ефекту ліків і для кожного можливого причинного фактора наведені не просто значення. Зазначено діапазони, можливо, досліджені підгрупи пацієнтів, проведені статистичні тести, і кожен навіть незначний результат наведений у таблиці й описаний коротко в тексті, де порозумівається більшість найважливіших результатів. Опис усього процесу звичайно займає кілька сторінок.
Фризу й Кришнану (2004) такий рівень деталізації був не потрібний. У їхній роботі розділ з результатами всього один, він простий, і, як мені хочеться думати, його суть можна виразити однією пропозицією, що звучить досить агресивно:

Результати всіх рандомизированных клінічних досліджень (45 з 45) свідчили на користь ліків, зробленого компанією, що фінансувала проведення перевірки.

Такий безкомпромісний висновок має дуже цікавий побічний ефект для тих, хто шукає легких шляхів для економії часу. Оскільки кожне дослідження, оплачуване фармацевтичними компаніями, дає позитивні результати, усе, що вам потрібно знати про наукову працю, щоб пророчити її результат, -  чи була вона спонсирована компанією, що робить ліків. Після цього ви можете з абсолютною впевненістю сказати, що ліки просто чудове.
Як же так відбувається? Чому при проведенні досліджень, профінансованих фармацевтичними компаніями, майже завжди виходять позитивні результати? А це відбувається, як легко можна буде зрозуміти, завдяки цілому набору факторів. Буває так, що компанії з найбільшою часткою ймовірності візьмуться за проведення досліджень, якщо є впевненість, що їхні ліки успішно пройдуть перевірку. Це звучить розумно, однак навіть цей підхід входить у конфлікт із етичним принципом медицини: дослідження повинні проводитися тільки тоді, коли є щира непевність щодо того, яке ліки краще. У противному випадку половині ваших пацієнтів буде виявлятися неякісне лікування, і ви це прекрасно знаєте.
Іноді шанси одних ліків успішно пройти перевірку можуть бути збільшені завдяки зміні методики проведення досліджень, що є грубим порушенням правил наукових вишукувань. Можна зрівняти нові ліки з яким-небудь свідомо негідним препаратом або ж зіставити досліджуваний засіб з аналогічним, взявши його в неправильних дозах, або із плацебо, від якого немає взагалі ніякого ефекту. Можна ретельно відібрати пацієнтів таким чином, щоб вони найімовірніше  продемонстрували позитивну динаміку. Можна перервати аналіз результатів на полпути й зупинити дослідження на ранніх стадіях, поки показники виглядають задовільно (що є, з ряду цікавих причин, про які мова йтиме далі, отрутою для статистики). І так далі.
Але перш ніж ми доберемося до цих митецьких і витончених методологічних вивертів і вивертів, цих навмисно створених труднощів, які нівелюють суть клінічних досліджень, покликаних оцінити ефективність ліків, потрібно спочатку розглянути іншою, більше просте питання.
Іноді фармацевтичні компанії проводять багато досліджень, і якщо їхні результати виявляються незадовільними, вони просто не публікують їх. Ця проблема не нова, і вона не обмежена однією лише сферою медицини. Насправді   пропажа негативних результатів без звістки - це хвороба, що проникнула майже в кожну галузь науки. Вона спотворює результати досліджень однаково сильно як при моделюванні роботи мозку, так й в економіці. Вона зводить нанівець  всі наші зусилля, спрямовані на виключення упередженості при проведенні досвідів, і, незважаючи на все це, держоргани, фармацевтичні компанії й навіть деякі вчені скажуть вам, що ця проблема залишається невирішеної протягом  от уже багатьох десятиліть.
Вона пустила коріння так глибоко, що навіть якщо ми виправимо всі сьогодні ж, цю же хвилину, назавжди, відтепер і повік   зробимо наше законодавство з, виключивши всяку можливість обійти або порушити закон, це однаково  не допоможе. Адже ми однаково  будемо лікувати людей, порівнювати ліки й приймати рішення на основі медичних фактів, зібраних протягом  минулих десятиліть, а ці дані - як ви змогли переконатися - значною мірою  перекручені.
Але нам їсти куди рухатися.

Чому зниклі дані мають значення

Ребоксетин - препарат, що я прописував сам. Інші ліки не допомогли моєму пацієнтові, тому нам схотілося спробувати що-небудь нове. Перш ніж робити призначення, я ознайомився з результатами клінічних досліджень ребоксетина й виявив, що були проведені тільки добре сплановані, чесні тести, що з надзвичайно позитивні результати. Ребоксетин був краще плацебо й такий же ефективним, як будь-який інший антидепресант, якщо зрівняти всієї їхньої властивості. Він був схвалений до використання Агентством Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів (MHRA), що стежить за випуском всіх медикаментів на ринку в нашій країні. Щороку  по усім світі виписуються мільйони рецептів. Ребоксетин був, без сумніву, безпечними й ефективними ліками. Я разом зі своїм пацієнтом вивчив результати досліджень і прийшов до висновку, що даний препарат варто спробувати як  черговий спосіб лікування.
Однак ми обоє виявилися обманутими. У жовтні 2010 року група дослідників змогла, нарешті, звести разом результати всіх клінічних досліджень, які коли-небудь, проводилися для перевірки властивостей рибоксетина.6 У ході тривалого процесу дослідження, пошуків у наукових журналах, а також активної подачі запитів на надання даних від виробників і збору документів з урядових органів учені змогли зібрати дані як клінічних досліджень, опублікованих у наукових журналах, так і тих, які ніколи не висвітлювалися в наукових працях. Коли дані звели разом, результати всіх приголомшили. У сімох проведених дослідженнях ребоксетин рівнявся із плацебо. Тільки одне клінічне дослідження, де брали участь 254 пацієнта, принесло бездоганні позитивні результати, і саме вони були опубліковані в науковому журналі, де з ними змогли з лікарі й дослідники. Але шість інших досліджень, де брали участь майже в десять разів більше пацієнтів, показали, що ребоксетин був не краще звичайної пігулки із цукром. Результати жодного  із цих досліджень не були опубліковані. Я й поняття не мав, що вони взагалі існують.
Однак справи обстояли набагато гірше, ніж можна було припустити. Клінічні дослідження, у яких ребоксетин рівнявся з іншими препаратами, продемонстрували ту ж саму картину: три коротких дослідження, де брало участь у цілому  507 пацієнтів, з, що ребоксетин був такий же ефективним, як і будь-який інший засіб. Всі вони були опубліковані. Але дані по 1 657 пацієнтам, що коштували уваги, залишилися необнародуваними, і ці неопубліковані дані показували, що хворим від ребоксетина ставало гірше, ніж людям, що приймали інші ліки. Якщо картина виходить недостатньо похмурої, то можна ще додати, що були також дані по побічних ефектах. Під час досліджень, опис яких з'явилося в науковій літературі, ліки виявило себе просто відмінно, однак коли ми ознайомилися з матеріалами досліджень, результати яких не були опубліковані, виявилося, що у     хворих, що приймали в них участь, частіше проявлялися побічні ефекти, вони частіше переставали приймати ліки й частіше вибували із процесу дослідження через побічні ефекти, якщо приймали ребоксетин, а не один з аналогічних йому препаратів.
Якщо ви сумніваєтеся в тім,  чи розсердився я у зв'язку з усіма цими випадками - а я вам обіцяю, що б не трапилося, я буду дотримуватися реальних даних і прагнути намалювати об'єктивну картину всього, про що ми знаємо, - вам потрібно всього лише вивчити факти цієї історії. Я зробив усе, що повинен був зробити лікар. Я прочитав всі роботи, я критично оцінив їх, я обговорив їх зі своїм пацієнтом, і ми разом прийняли рішення на основі наявних фактів. Відповідно до  опублікованими даного ребоксетин був безпечним й ефективним препаратом. У дійсності ж він був нітрохи не краще, ніж пилюля-пустышка й, що гірше всього, приносив більше шкоди, ніж користі. Мої дії, засновані на зважуванні й аналізі всіх даних, принесли шкода моєму пацієнтові просто тому, що безсторонні дані залишилися неопублікованими. Якщо ви скажете, що все це просто дивно або обурливо, то можу заспокоїти вас: наша подорож ще тільки починається. Справа в тому, що в даній ситуації ніхто не порушив закон, тому ребоксетин дотепер   на ринку, а система, завдяки якій все вищеописане стало можливим, дотепер   діє у всіх країнах світу й продовжує сертифікувати всі нові ліки. Негативні результати досліджень пропадають при перевірці всіх медикаментів і у всіх галузях науки. держвідомства й професійні органи, від яких ми чекаємо осуди такої практики, підвели нас.
Через якийсь час я розповім про публікації, автори яких доводять наступне: немає ніякого сумніву в тім, що упередженість у публікаціях - процес, коли негативні результати не публікуються, - придбала масштаби повальної хвороби у всіх сферах медицини й науки.
держвідомства нічого не роблять для виправлення ситуації, незважаючи на те що дані, зібрані в їхніх архівах протягом  десятиліть, показують масштаб наболілої проблеми. Але перед тим як ми доберемося до таких досліджень, я хочу, щоб ви відчули, до чого вони можуть привести, і тут нам треба подумати про те, чому зниклі дані мають значення.
Надання підтверджуючих даних - єдиний спосіб, щоб вирішити, працює що-небудь чи ні в медицині. Ми продовжуємо перевіряти все тщательно, наскільки це можливо при проведенні прямих досліджень, і збираємо разом всі факти. Останній крок найважливіший : якщо я приховаю половину даних від вас, то мені буде легко переконати вас у правильності будь-якого помилкового твердження. Якщо я підкину монетку сто разів, але буду повідомляти вам про результати, тільки коли випадає орел, я зможу переконати вас, що в мене в руці монета із двома орлами. Але це не виходить, що в мене дійсно є така монета: це означає, що я ввожу вас в оману, а ви дурень, тому що дозволяєте мені це робити. Приблизно з такою ситуацією нам доводитися світитися в медицині сьогодні, і такий вона була завжди. Дослідники можуть проводити стільки клінічних досліджень, скільки хочуть, а потім просто вибирають, які з результатів з, а які - немає.
Наслідку таких дій ще більш серйозні, чим можна собі припустити: у лікарів створюється неправильне подання щодо достоїнств і шкідливих властивостей ліків, які вони прописують пацієнтам, суть досліджень спотворюється, але на цьому справа не закінчується. Медичне дослідження - не просто абстрактне наукове вишукування. У його центрі перебувають люди, і тому щораз , коли ми не публікуємо яку-небудь частину результатів, ми піддаємо реальних живих пацієнтів непотрібним стражданням, яких вони могли б уникнути.

TGN1412  
У березні 2006 року в одну з лікарень Лондона прибутку шість добровольців для участі в клінічному дослідженні. Уперше новий препарат за назвою TGN1412 повинен був бути випробуваний на людях. Кожному з них було заплачено 2 000 фунтів стерлінгів за участь в експерименті.7 Через годину після прийняття ліків у всіх шести почалися головні й м'язові болі, що супроводжувалися почуттям занепокоєння. Далі стан піддослідних погіршилося: у них здійнялася температура, підсилився збуджений стан, часом вони не розуміли, хто вони й де перебувають. Незабаром у них з'явилося тремтіння, спостерігалося почервоніння шкіри, частота пульсу зросла до критичних значень, а кров'яний тиск упало. Потім виникли більше серйозні ускладнення: в одного з'явилася респіраторна недостатність, концентрація кисню в крові швидко падала, а легені наповнилися рідиною. Ніхто не знав чому. В іншого кров'яний тиск упало до 65/40, виникли порушення подиху. Пацієнт був переведений у відділення інтенсивної терапії, де знепритомнів , був интубирован і підключений до апарата штучної вентиляції легенів. Протягом  дня всі шестеро раптом перетворилися у важкохворих людей: в усіх у легенях була рідина, усі зазнавали труднощів з подихом, в усіх відзначалися порушення в роботі бруньок, неконтрольована свертываемость крові, а кількість лейкоцитів скорочувалося. Лікарі робили все, що тільки можна: застосовували стероїди, антигистамины, блокаторы рецепторів імунної системи. Всі шестеро минулого підключені до апарата штучної вентиляції легенів і переведені у відділення інтенсивної терапії. Після того як у пацієнтів перестала вироблятися сеча, їх підключили до апарата діалізу. Було зроблене переливання крові з повільної, а потім і швидкою заміною. Пацієнтам була потрібна плазма, еритроцити, тромбоцити. Температура в усіх продовжувала зберігатися. В одного розвилася пневмонія. Потім кров перестала надходити до периферійних відділів тіла. Пальці на руках і ногах пацієнтів почервоніли, потім стали коричневими, потім чорними, стали гнити й відсвітати. Завдяки героїчним зусиллям всі хворі залишилися живі.
Департамент здоров'я скликав засідання групи наукових експертів, щоб спробувати зрозуміти, що трапилося. Під час його було розглянуто два питання.8 Перше:  чи можна зробити так, щоб подібне не повторилося? Нерозумно давати нові експериментальні ліки одночасно всім шести учасникам під час першого дослідження на людях, якщо дозування препарату невідоме. Нові ліки повинні даватися учасникам поетапно, повільно, протягом  дня. Це питання привернуло увагу госорганов і ЗМІ. Менш освітлений було друге питання:  чи можна було запобігти трагедії? TGN1412 - це молекула, що взаємодіє з рецептором лейкоцитів імунної системи за назвою CD28. Це був новий й експериментальний препарат, і його способи взаємодії з імунною системою були погано відомі й важко моделируемы на тварин (у відмінність, наприклад, від кров'яного тиску, тому що імунні системи дуже різні в різних виглядів). Але відповідно до  останнього звіту, лікарі вже проводили експеримент із ліками подібного роду, просто дані по ньому не були опубліковані. Один дослідник надав матеріали з неопублікованими даними по дослідженню, що він провів на одному випробуваному цілих десять років тому з використанням антитіл, що взаємодіяли з рецепторами CD3, CD2 й CD28. Ефект від цих антитіл був схожий на дію TGN1412, а випробуваний, що приймав участь у клінічному дослідженні, занедужав. Однак ніхто цього знати не міг, тому що про ці результати не повідомляли науковим співтовариствам. Вони залишалися неопублікованими й невідомими, у той час як могли б допомогти врятувати шістьох чоловік від жахливих і тривалих мучень.
Перший дослідник не міг передбачати, до чого приведе його вчинок, і його складно дорікнути в чому-небудь, тому що він діяв відповідно до традицій наукового середовища, де не публікувати дані вважається абсолютно нормальним явищем. Така точка зору залишається розповсюдженої в науці й донині  . У висновку кінцевого звіту по TGN1412 говориться, що ділитися результатами всіх досліджень, уперше проведених на людях, дуже важливо: їх потрібно публікувати, усе аж до останнього, у рамках обов'язкових щоденних заходів. Але результати першого етапу досліджень так і не були опубліковані й дотепер   залишаються необнародуваними. В 2009 році вперше було опубліковане дослідження, у ході якого спеціально було вивчено, результати скількох перших досліджень на людях доводили до відомості громадськості й скільки було приховано.9 Дослідники перевірили дані по всіх експериментах, погодженим одним комітетом з етиці протягом  року. Через чотири роки матеріали по 9 з 10 досліджень залишалися неопублікованими. Через 8 років дані по 4 з 5 досліджень були дотепер   не обнародувані. У медицині - і ми будемо переконуватися в цьому раз за разом - дослідження не щось абстрактне, воно має пряме відношення до життя, смерті, стражданням і болю. З кожним неопублікованим дослідженням потенційний шанс кожного з нас стати жертвою іншого TGN1412 зростає. І це нікому не потрібно. Навіть одержала міжнародний резонанс історія в новинах з жахливими фото молодих людей з почорнілими ступнями й кистями на лікарняних ліжках не змусила нікого почати хоч які-небудь міри для зміни ситуації, тому що питання про зниклі дані занадто складний, щоб його можна було викласти швидко й двома словами .
Коли ми не ділимося результатами основних досліджень, до яких ставляться й перші дослідження на людях, ми піддаємо випробуваних марному ризику в майбутньому.  Чи був це крайній випадок?  Чи ставиться дана проблема лише до недавнім, експериментальн, новим ліками, і чи стосується вона лише до учасників малих груп, що набирають для дослідження ліків? Немає.
В 1980 роках лікарі почали давати ліків від аритмії всім пацієнтам при серцевому приступі. Ця практика виглядала дуже обґрунтовано на папері: ми знаємо, що препарати проти аритмії допомагали запобігти порушенням ритму серцебиття. Ми також знали, що після серцевого приступу в багатьох часто спостерігаються порушення в частоті биття серця. Ми також знали, що найчастіше  такі порушення непомітні, а аритмія не діагностується й не лікується. Давати препарати проти порушення ритму серцебиття кожному, у кого був серцевий приступ, було простій, обґрунтованою превентивною мірою.
На жаль, виявилося, що ми помилялися. Така практика лікування, продиктована кращими намірами й втілювана по кращих принципах, у дійсності вбивала людей. А оскільки серцевий приступ - річ розповсюджена, препарат убивав людей у більших кількостях: понад 100 000 чоловік умерло, перш ніж ми зрозуміли, що тендітна рівновага між благом і шкодою для пацієнтів без доведених проблем з порушенням серцевого ритму було абсолютно іншим, чим ми собі представляли.
 Чи міг це хто-небудь пророчити? Смутно визнавати, але всіх трагедій можна було уникнути. В 80-х роках під час клінічних досліджень перевіряли новий препарат проти аритмії за назвою лоркаинид. Він випробовувався на невеликій групі людей, які пережили серцевий приступ - менш 100 чоловік - з метою перевірки із властивостей препарату. 9 з 49 чоловік, що приймали лоркаинид, умерли, у той час як усього 1 учасник з 47 з у групі, що приймала плацебо. Препарат усе ще перебував у стадії розробки, і незабаром після проведення дослідження від нього було вирішено відмовитися по комерційних з. Через те що ліки навіть не були випущені на ринок, ніхто й не подумав опублікувати результати. Дослідники думали, що спостерігалася ідіосинкразія молекули, і не стали досліджувати вплив препарату далі. Якби  вони опублікували отримані дані, ми були б більше обережними при спробах давати інші ліки проти аритмії людям, у яких був серцевий приступ. Феноменально довгий список померлих - понад 100 000 з виявилися передчасно в могилі - міг би бути набагато коротше. Більш ніж через 10 років дослідники, нарешті, опублікували свої результати з вибаченнями, визнаючи шкоду, що вони нанесли, не обнародувавши дані своєї роботи раніше:

Коли ми проводили наше дослідження в 1980 році, ми думали, що підвищена смертність, що спостерігалася в групі пацієнтів, що приймали лоркаинид, була випадковістю. Від розробки лоркаинида відмовилися по комерційних причинах, і тому результати цього дослідження не були опубліковані. Це гарний приклад упередженого відношення до публікації. Результати, описані тут, могли б завчасно з гарним застереженням для багатьох лікарів і запобігти лиху.10

Як ми незабаром побачимо, проблема неопублікованих даних широко поширена в медицині й у всіх наукових колах, незважаючи на те що масштаб проблеми й шкода від її, поза всяким сумнівом, були підтверджені й гарне задокументовані. Ми ознайомимося з результатами фундаментального дослідження протиракових препаратів, "Тамифлю", лідерів продажів препаратів для зниження рівня холестерину, таблеток від ожиріння, антидепресантів і багатьох інших лікарських засобів. Дані по цих препаратах з'явилися ще в часи світанку медицини й збирали до сьогоднішнього дня, але вони тримаються в таємниці й зараз, коли я пишу ці рядки. Але ж мова йде про інформації з найбільше часто використовуваних ліків, які більшість із читаючу цю статтю приймає щоранку . Ми також побачимо, як держвідомства й наукові органи постійно терплять невдачі при рішенні цієї проблеми.
Тому що дослідники можуть за бажанням замкнути будь-які результати в ящику стола, пацієнтам наноситься шкода в жахаючих масштабах на кожному етапі розробки ліки - від дослідження до випуску на ринок. Лікарі можуть і поняття не мати про щирі властивості ліків, що вони прописують пацієнтам. На  чи самій справі ці ліки працює найкраще або ж від нас просто сховали половину даних? Ніхто не може сказати.  Чи коштують ці дорогі ліки тих грошей або просто мала місце маніпуляція з даними? Ніхто не знає.  Чи вбиває ці ліки пацієнтів? Є чи дані, що воно небезпечно? Ніхто не відповість.
У медицині, у тій галузі науки, де все повинне ґрунтуватися на фактах і де щоденна практика тісно переплетена зі страхом судового переслідування, зложилася дивна ситуація. В одній зі сфер, де дії окремих людей строго контролюються, ми відволіклися від найважливішого  й дозволили із практику одержання підтверджуючих фактів. Це здається неймовірним і неуявним. Зараз ми подивимося, як глибоко проникають корінь проблеми.

Для чого ми робимо зведення даних

Відсутні дані вивчалися в медицині протягом  довгого часу. Але перед тим як я доведу вам це, нам потрібно до кінця зрозуміти, чому дане обставину має значення з наукового погляду . І для цього нам потрібно зрозуміти, що таке систематичний огляд й аналіз^-аналіз-позначка-аналіз. У сукупності це два з найбільш діючих методів дослідження в сучасній медицині. Вони неймовірно прості, але при цьому минулому винайдені надзвичайно пізно.
Коли нам потрібно довідатися, діє який-небудь  чи препарат ні, ми проводимо клінічні дослідження. Це дуже проста процедура, і вперше про спробу провести щось подібне згадується в Біблії (Данило 1:12, якщо комусь цікаво). Перед тим як почати, потрібно задати собі питання, на який ми будемо шукати відповідь. Наприклад: "Якщо давати стероїди жінці при передчасних родах,  чи підвищує це шанси недонесеної дитини на виживання?" Потім потрібно знайти кілька підходящих учасників, у нашому випадку матерів, які от-от народять до строку. Для цього дослідження потрібно набрати побільше таких жінок, скажемо, біля двохсот. Потім ми розділяємо наших піддослідних на дві групи довільним методом. Жінкам з однієї групи даємо кращі ліки, яке тільки є в нашому місті, а в другій матері одержують ці ж ліки разом зі стероїдами. Нарешті, коли всіх 200 жінок народять, ми підраховуємо, скільки дітей вижило в кожній групі.
Це конкретне питання, і починаючи з 1972 року було проведено багато досліджень для перевірки дії препаратів даної групи. Результати двох показали, що стероїди рятують життя, але п'ять із них не підтвердили яскраво вираженої ефективності стероїдів. Коли дані, отримані в ході різних перевірок, відрізняються друг від друга, а це саме  саме такий випадок, серед лікарів відбувається розкол на два табори. Лікар, переконаний у тім, що стероїди роблять дію (можливо, такий медик, одержимо ідеєю про якийсь теоретичний механізм межмолекулярного взаємодії, завдяки якому ліки роблять позитивний ефект на організм пацієнта), буде затверджувати: "Подивитеся! Є два дослідження з позитивними результатами. Звичайно, нам варто давати стероїди!" Лікар же, що, можливо, інтуїтивно догадується, що стероїди марні, може вказати на п'ять досліджень із негативними результатами й сказати:
"У цілому дані не підтверджують ефективність ліків. Навіщо ризикувати?"
Донедавна   саме так велися дебати в медицині. Люди писали довгі, нудні оглядові статті - есе про дослідження наукових праць, - де вони цитували дані досліджень ліків, які їм удалося знайти, і все це робилося дуже несистематично, а пишучий часто опирався на власні забобони й цінності. Потім в 80-х роках почали робити те, що потім одержало назву систематичного огляду. Це прозоре систематичне дослідження літератури з метою збору даних всіх експериментів, які тільки можна знайти по  темі, що цікавить, що проводиться без настроя зі знайти певний набір фактів, що свідчить на користь його точки зору. При систематичному дослідженні ви докладно описуєте, як ви знайшли інформацію, у якій базі даних шукали, яку пошукову систему й індекси ви використали, і навіть указуєте, по яких словах вівся пошук. Ви попередньо перераховуєте типи досліджень, які можуть бути включені у ваш огляд, і потім пред'являєте все, що ви знайшли, включаючи відкинуті вами роботи з наданням пояснення, чому ви це зробили.
При такому підході гарантується, що ваші методи повністю прозорі, результати проведеного з їхньою допомогою дослідження можна відтворити, а самі відомості відкриті для критики. Таким чином, читачеві надається ясна й повна картина вивчених фактів. Можливо, на словах складання такого дослідження виглядає просто, але систематичні огляди - більша рідкість за межами клінічної медицини. Вони негласно вважаються одним з найважливіших  методів, що з'явилися протягом  останні 40 років, завдяки яким відбулася дійсна революція в медицині.
Коли у вас зібрані дані всіх досліджень в одному місці, ви можете провести так званий позначку-аналіз, де ви зводите всі результати в одній гігантській таблиці, складаєте всі дані й одержуєте одну-єдину сумарну цифру, найбільш точне підсумкове значення по одному клінічному питанню. Результатом цієї зі стає складання так називаної блобограммы. Ви можете побачити неї на наступній сторінці в логотипі Cochrane Collaboratіon, всесвітньої некомерційної наукової організації, що з 1980 року займається проведенням професійних оглядів фактів, що мають відношення до найважливіших  питань медицини.
На цієї блобограмме показані результати всіх досліджень на визначення ефективності стероїдів, які давалися для того, щоб допомогти недонесеним дітям вижити. Кожна горизонтальна лінія позначає дослідження. Якщо лінія йде вліво, то результати дослідження виявили позитивний ефект від стероїдів і врятували багато життів. Центральна вертикальна лінія - відсутність ефекту, і якщо горизонтальна лінія дослідження з'єднується з нею, то перевірка не показала статистично значимої користі. Деякі дослідження позначені більше довгими лініями. Це менш масштабні дослідження з меншою кількістю учасників, що означає, що вони більше схильні до помилки, так що оцінка їхнього позитивного ефекту менш значима, хоча горизонтальна лінія длиннее. Нарешті, ромбик унизу позначає сумарний ефект. Це загальна ефективність від медичного втручання, де зведені разом результати всіх окремих досліджень. На цієї блобограмме ви можете побачити, що давати стероїди надзвичайно корисно, тому що ромбик далеко відстоїть від вертикальної лінії відсутності ефекту. Стероїди зменшують імовірність смерті недонесеної дитини майже вдвічі.
Саме дивне в блобограмме - це те, що вона просто повинна була бути винайдена, але в історії розвитку медицини це трапилося дуже пізно. Протягом багатьох років  у нас була вся інформація, що нам була потрібна, щоб зробити простий висновок - стероїди рятують життя, однак ніхто не знав, що вони ефективні, тому що ніхто не проводив систематичного огляду до 1989 року. У результаті з лікування не поширювалося широко й багато дитин умерлася дарма не тому, що в нас не було потрібної інформації, а просто від того, що ми не проводили належним чином її синтез. Якщо ви з, що це окремий випадок, вам варто порадити вивчити цю проблему ближче, тоді ви зрозумієте масштаби хаосу, що панував у медицині до страшно сказати якого недавнього часу. Таблиця, дана нижче, складається із двох блобограмм або форест-диаграмм, що показує всі коли-небудь, проведені дослідження з метою з'ясування,  чи знижує прийом стрептокиназы (тромболитика) число смертельних випадків серед пацієнтів, що пережили серцевий приступ.11 Гляньте спочатку на форест-диаграмму ліворуч. Це традиційна форест-диаграмма, узята з наукового журналу, тому вона небагато складніше, ніж стилізований графік на логотипі компанії Cochrane, але вона побудована по тім же самому принципі. Кожна горизонтальна лінія позначає дослідження, і ви можете побачити тут мішанину з результатів, які показують, що окремі дослідження були успішними (такі лінії не доходять до вертикальної лінії відсутності ефекту під заголовком "1"), а інші - немає (вони перетинають цю лінію). Унизу, однак, ви можете побачити сумарний ефект - крапку на цієї старомодної блобограмме, а не ромбик. Як ясно видно, у цілому стрептокиназа рятувала життя людей.

А що ж за таблиця праворуч? Це так званий кумулятивний аналіз^-аналіз-позначка-аналіз. Якщо ви подивитеся на список досліджень ліворуч від діаграми, ви побачите, що вони ранжирувані по датах. Кумулятивний аналіз^-аналіз-позначка-аналіз праворуч додає до кожного запису результати нового дослідження, коли вони з'являлися в історії. Це дає можливість проводити найкращу поточну оцінку щороку . З її допомогою можна подивитися, як виглядали б дані в певний момент, якби  хто-небудь вирішив провести позначку-аналіз всіх даних, доступних на той момент. Із цієї зведеної блобограммы можна побачити, що горизонтальні лінії, сумарні ефекти, звужуються згодом  у міру того, як накопичується усе більше даних, тому оцінка загальної ефективності лікування стає більше точною. Ви також можете побачити, що ці горизонтальні лінії припиняють доходити до вертикальної лінії відсутності ефекту вже давно й - що дивно - це відбувається задовго до початку прийняття стрептокиназы пацієнтами із серцевим приступом в історії хвороби.
На випадок, якщо ви самі ще не помітили - чесно говорячи, вся професія лікаря осягається повільно, - ця діаграма розкриває очі на багато чого. Серцевий приступ - надзвичайно розповсюджена причина смерті. У нас були ліки, що діяло; у нас була вся необхідна інформація, що допомогла б нам зрозуміти, що це лікування діє, але, ще раз повторюся, ми не зводили її разом систематично для одержання правильної відповіді. Половині людей, вигляділених методом випадкового відбору, у таких дослідженнях (унизу блобограммы) не давали стрептокиназы, що, на мою думку, є не цілком етичним, тому що ми мали всю інформацію, що допомогла б нам визначити ступінь ефективності стрептокиназы. Виходить, що людей позбавили ефективного лікування. Але така доля осягла не тільки учасників досліджень. У теж самий час не одержали належного лікування й більшість інших пацієнтів по усім світі.

Традиційний і кумулятивний позначка-аналіз 33 досліджень внутрішньовенного введення стрептокиназы проти гострого інфаркту міокарда. Коефіцієнт нерівності й 95 %-й довірчий інтервал по впливі лікування на смертність показані на логарифмічній шкалі.

Я сподіваюся, ці історії пояснюють, чому систематичні огляди й позначки-аналізи так важливі: нам потрібно звести разом всю інформацію з питання, а не просто вибрати ті фрагменти, на які ми наткнулися або які нам просто інтуїтивно сподобалися. Медицина початку визнавати цей факт лише через 20 років, і систематичні огляди з позначками-аналізами тепер використаються майже повсюдно, щоб забезпечити наявність найбільш точних зведених даних по всіх дослідженнях, які були проведені для вивчення конкретної медичної проблеми.
Всі ці історії показують, чому так небезпечно не надавати результати інших досліджень. Якщо якийсь дослідник або лікар при аналізі існуючих фактів вибирають потрібні дані й дивляться тільки на ті дослідження, які свідчать на користь їхнього здогаду, то в читача наукової праці може створитися помилкове враження. Використання тенденційного підходу при наукових вишукуваннях - особиста проблема такого дослідника, але вона також стосується всякого, хто виявився недостатньо мудр або щасливим, щоб дозволити ввести себе в оману. Але якщо в усіх нас, у всього медичного й наукового співтовариства по усім світі, відсутні результати негативних досліджень, те коли ми зведемо всі факти разом, щоб одержати найкраще можливе подання про дію яких-небудь ліків - як і варто робити, - ми складемо перекручену картину, зовсім невідповідну дійсності. У нас створиться помилкове враження про ефективність ліків, достоїнства препарату будуть необґрунтовано перебільшені, у результаті чого ми, імовірно, зробимо неправильний висновок, що ліки принесуть користь хворому, у той час як насправді   воно тільки нашкодить.
Тепер, коли я розповів вам про важливість систематичних оглядів, ви розумієте, чому відсутні дані так важливі. Вам також ясно, для чого під час висвітлення питання, що стосується недоліку даних досліджень, я даю точний огляд науковий статей: адже я буду інтерпретувати факти за допомогою систематичних оглядів.

Скільки даних не вистачає?

Якщо ви хочете довести, що результати проведених клінічних досліджень залишилися неопублікованими, ви зштовхнетеся із цікавою проблемою: вам доведеться довести існування дослідження, до якого у вас немає доступу. Щоб обійти ця перешкода, був вироблений наступний підхід: ви позначаєте групу досліджень, які, як ви знаєте, були проведені й завершені, а потім перевіряєте,  чи були їхні результати опубліковані. Знайти список проведених клінічних досліджень - завдання нелегка, і для її виконання дослідники прибігають до різних стратегій. Вони, наприклад, переглядають список досліджень, погоджених до проведення комітетами з етиці (або Наглядацькою радою інституту в США), або відслідковують дослідження, обговорювані на конференціях.
В 2008 році група дослідників вирішила перевірити, скільки результатів було опубліковано після проведення досліджень антидепресантів, що потрапили на ринок у період між 1987 й 2004 р.12, про які коли-небудь, заявлялося в Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин. Це було нелегкою справою. В архівах вищезазначеного урядового відомства Америки втримується багато інформації із всіх досліджень, результати яких були надані в госорган для одержання ліцензії на нові ліки. Але навіть в архівах такого відомства з повного списку досліджень, тому що інформація про ті, що були проведені вже після випуску ліків на ринок, так ніколи й не дійшла до державних органів. До того ж великий обсяг інформації, що зберігається в архівах відомства, утрудняє пошук, а сам даних часом буває дуже мало. Однак у наявність уже є важлива вибірка досліджень, і цього цілком достатньо  для нас, щоб почати з'ясовувати, як часто пропадають без звістки результати досліджень і чому це відбувається. Ці дані також можна вважати репрезентативним зрізом досліджень всіх великих виробників ліків.
Дослідники знайшли в цілому  74 експерименту, що заслуговують уваги, де брали участь 12 500 пацієнтів. 38 із цих досліджень дали позитивні результати, які підтверджували ефективність препарату, а результат 36 був негативним. У підсумку дані по негативних і позитивних ефектах розподілилися нарівно. Потім дослідники зайнялися пошуком інформації про ці клінічні експерименти в науковій літературі, опублікованих матеріалах, відкритих для лікарів і пацієнтів. Картина вийшла зовсім інший. По 37 дослідженням, що принесли позитивні результати, тобто  по всім, крім одного, результати були опубліковані повністю, часто із хвалебними відкликаннями. Однак у досліджень, що показали негативні дані, була інша доля: було опубліковано тільки три з них. 22 експерименту були просто загублені в анналах історії й не з'являлися більше ніде, крім як у тих курних, неохайно організованих папках, зібраних в архіві Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин. Інформація про інших 11 дослідженнях, що принесло негативні результати й, що зберігалися у зведеннях відомства, теж з'явилася в наукових виданнях, але статті були написані так, начебто  дослідження ліків закінчилися успішно. Якщо ви порахуєте, що все викладене звучить абсурдно, я погоджуся з вами. У главі 4 "Обман у дослідженнях" ми побачимо, як результати досліджень можуть бути перероблені й "пригладжені" так, щоб можна було спотворити їх і перебільшити успіх.
Це була чудова робота, у ході якої було вивчено 12 препаратів всіх великих виробників ліків без вигляділення якого-небудь одного "поганого хлопця". Вони ясно показали розхитаність і хаотичність системи: у дійсності було 38 досліджень із позитивними результатами й 36 з негативними, у той час як у науковій літературі було знайдено 48 статей про успішні дослідження й 3 про невдалі. Потрудитеся зупинитися й зрівняти ці два співвідношення: 38 позитивних проти 36 негативних й 48 позитивних проти 3 негативних.
Якби  мова йшла про одним-єдине дослідження, що проводилося однією групою вчених, що вирішили приховати половину даних, тому що вони не вписувалися в загальну картину, що вони хотіли одержати, тоді цілком доречно було б назвати произошедшее порушенням правил проведення досліджень, посадовим злочином. Однак якщо подібне діється руками сотень і тисяч учених по усім світі, у результаті чого зникають цілі дослідження, фінансовані як державою, так і частками компаніями, це сприймається як нормальне явище.13 Все це безкарно відбувається під носом у пильних державних відомств і професійних органів нагляду, які роками не вживають нічого, незважаючи на явну шкоду, що приносить пацієнтам утаювання інформації.
Ще одне навіть більше дивне спостереження: про проблему приховання негативних даних досліджень було відомо вже тоді, коли наукою почали займатися серйозно.
Даний феномен був уперше формально задокументований психологом Теодором Стерлінгом в 1959 році.14 Він переглянув кожну роботу, опубліковану в чотирьох великих журналах по психології того часу, і виявив, що результати 286 з 294 досліджень були статистично значимими. Такі дані, заявив він, непереконливі. Вони не можуть говорити про безпристрасність всіх проведених досліджень, тому що, якщо ми повіримо таким результатам, нам оведеться повірити й у те, що майже кожна теорія, що перевіряє психологами експериментальним шляхом, виявилася вірною. Якби  психологи насправді   вміли так блискуче пророкувати результати перевірки своїх гіпотез, то не було б майже ніякого змісту в проведенні яких би те не було експериментів. В 1995 році наприкінці  своєї кар'єри цікавий психолог знову повернувся до вивчення того ж питання й виявив, що майже нічого не змінилося.15
Стерлінг був першим, хто виклав свої підозри офіційно й по^-науковому, однак ця гірка правда науковому світу була відома вже протягом  багатьох сторіч. Френсис Бэкон писав в 1620 році, що ми часто вводимо в оману самі себе, коли згадуємо моменти, коли щось працювало, і забуваємо випадки, коли воно не працювало.16 Фаулер в 1786 році склав список хвороб, які він лікував миш'яком, і підкреслив, що він міг би умолчать про свої невдачі, як напевно захотіли б зробити інші вчені, але незважаючи на спокусу включив також у звіт і безсторонні дані.17  Він пояснив, що зробити по-іншому означало б увести в оману читача.
Однак тільки 30 років тому люди почали усвідомлювати, що приховання результатів представляє величезну проблему для медицини. В 1980 році Элина Хеммински виявила, що майже половина всіх клінічних досліджень, проведених у Фінляндії й Швеції в 70-х роках, залишилася неопублікованою.18 Пізніше, в 1986 році, американський дослідник Роберт Саймс вирішив проаналізувати клінічні дослідження, проведені для перевірки ефективності нового препарату від раку яєчників. Це було важливе дослідження, так мало відношення до питання життя й смерті. Комбінована хіміотерапія від цього виду раку приводила до дуже важких побічних ефектів, і, знаючи це, багато дослідників сподівалися, що можна буде використати спочатку один алкилирующий препарат, перед тим як переходити до повномасштабної хіміотерапії. Саймс вивчив всі дослідження, опубліковані по цьому питанню в наукових виданнях, що читають лікарями й ученими. На основі прочитаного створювалося враження, що прописувати одні ліки було доцільніше: жінки з великим раком яєчника (дуже несприятливий діагноз), які приймали один лише алкилирующий препарат, значно частіше показували позитивну динаміку, а тривалість їхнього життя була довше. Потім у Саймса виникла блискуча ідея. Він знав, що іноді дані досліджень не публікуються, і чув, що роботи, що принесли менш привабливі результати, найчастіше  пропадають без сліду. Однак довести це було дуже складно: потрібно було знайти чесну, репрезентативну вибірку даних всіх досліджень, які були проведені, і потім зрівняти їхні результати з малим набором даних, які були опубліковані, щоб побачити різницю. Одержати таку інформацію з державних відомств по контролі за ліками було нелегко (ми обговоримо цю проблему далі), і замість цього він звернувся в Міжнародний банк даних по дослідженню раку. У ньому зберігався журнал реєстрації всіх примітних клінічних досліджень, які проводилися в США, включаючи більшість тих, що спонсировало уряд й інші організації всього світу. Список, що потрапив до нього в руки, звичайно ж був неповним, але в ньому була одна важлива особливість: дослідження реєструвалися до того, як по них подавалися результати, і тому будь-який список, складений за допомогою цього джерела, повинен був представляти, щонайменше  , репрезентативний зріз всіх досліджень, які коли-небудь, були проведені. Крім того, список був складений незалежно від того,  чи минулого результати досліджень позитивними або негативними.
Коли Саймс зрівняв результати опублікованих досліджень із даними попередньо зареєстрованих досліджень, результати його приголомшили. При вивченні наукових статей - робіт, які дослідники й редактори журналів відбирали до публікації, - створювалося враження, що застосування одних тільки алкилирующих препаратів було обґрунтовано, тому що завдяки їм значно скорочувалася частота летальних исходов від раку яєчника. Але якщо подивитися на результати тільки попередньо зареєстрованих досліджень, що представляли собою об'єктивну, неупереджену вибірку із усього кількості досліджень, коли-небудь, проведених, то ставало зрозуміло, що нове лікування було нітрохи не краще, ніж консервативна хіміотерапія.
Саймс відразу  зробив висновок (і я сподіваюся, що ви погодитеся з ним), що питання,  чи був один метод лікування від раку краще, ніж інший, був занадто незначним у порівнянні із глибинною бомбою, що закладали медики, публікуючи статті в медичних журналах. Ми думали, що знаємо все про те, яке лікування було ефективним, а яке ні, однак представлена інформація була перекручена настільки  , що складно було зрозуміти, де неправда, а де правда. Але ми точно знали, що така інформація точно вплине   на лікування пацієнтів. Ми дивилися на одні як тільки позитивних результатів, не знаючи про негативні. Очевидно, що потрібно зробити одну просту річ: увести реєстрацію всіх клінічних досліджень, вимагати, щоб усі реєстрували дослідження до того, як почати їх, і наполягати на публікації результатів по закінченні.
Це було в 1986 році. З тих пор, через покоління, ми мало з. Я обіцяю, що в цій статті не буду з вас даними. Але в той же самий час я не хочу, щоб яка-небудь фармацевтична компанія, урядове відомство, професійний орган або хто-небудь ще засумнівалися в правдивості всієї історії й мали можливість піти від відповідальності. Тому я перелічу всі докази приховання даних про клінічні дослідження, намагаючись бути як можна лаконічніше, і покаджу основні підходи, які були використані мною. Усе, що ви збираєтеся прочитати, було добуто завдяки проведенню самого останнього систематичного огляду проблеми, тому ви можете бути впевнені, що я пропоную вам чесне й неупереджене зведення результатів.
Один з дослідницьких підходів - взяти всі дослідження, зареєстровані в журналі держвідомства по нагляду за медикаментами, що проводилися з метою одержання ліцензії на новий препарат, починаючи від самих ранніх, і потім перевірити,  чи зустрічаються повідомлення про такі дослідження в науковій літературі. Як ми бачили, саме такий метод використався при перевірці, описаної вище, коли дослідники розшукали кожну наукову статтю про 12 антидепресанти й виявили, що співвідношення між позитивними й негативними результатами 50/50 перетворилося в іншу пропорцію: 48 позитивних й 3 негативні дослідження. Цей метод широко використався в інших сферах медицини.
• Чи разом з колегами, наприклад, знайшов звіти про всіх 909 клінічних дослідженнях, подані разом із заявками на сертифікацію 90 нових ліків, які потрапили на ринок з 2001 по 2002 рік. Вони виявили, що були опубліковані відомості про 66 % досліджень із позитивними результатами й тільки про 36 % всіх іншим.19
• Меландер в 2003 році відшукав всі 42 дослідження з п'яти антидепресантів, заявка на які була подана в держвідомство по нагляду за медикаментами у Швеції в процесі одержання сертифіката для випуску на ринок. Дані по всіх дослідженнях (усього 21), що принесли значимі результати, були опубліковані, і тільки 81 % результатів експериментів, що свідчили про неефективність, потрапив у наукові статті.20
• Райзинг та інші в 2008 році знайшли більше перекручених відомостей, які ми розберемо пізніше. Вони вивчили всі дослідження ліцензованих ліків, проведені протягом  минулих двох років. В анналах зведених результатів Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин, як тільки їх удалося знайти, було виявлено 164 дослідження. Ті з них, що принесли позитивні результати, публікувалися в наукових виданнях у чотири рази частіше, ніж інші, з негативними результатами. Крім того, дані по чотирьох з досліджень із негативними результатами були змінені таким чином, щоб після їхньої публікації в статтях вони свідчили на користь препарату.21

Якщо у вас є бажання, можете ознайомитися із презентаціями конференцій. Під час конференцій робиться величезне число презентацій про дослідження, але по нашій найкращій поточній оцінці тільки половина відомостей з таких заходів з'являється в наукових виданнях.22 Дослідження, про які доповідають на конференціях, майже неможливо знайти або процитувати. До них також складно одержати доступ, тому що по специфічних методах, використаним під час дослідження, є так мало інформації (часом їхній опис займає всього один абзац). І, як ви незабаром побачите, не кожне дослідження являє собою чесну перевірку властивостей препарату. Структура деяких така, що вони стають упередженими, тому навіть такі дріб'язки мають значення.
Найбільш свіжий систематичний огляд досліджень, спрямованих на відстеження долі доповідей з конференцій, був зроблений в 2010 році. У ході його було знайдено 30 різних досліджень, що вивчали, скільки зроблених на конференціях презентацій, що повідомляли про негативний досвід під час клінічних досліджень, зникло до того, як стати повноцінними науковими працями.23 Дивно, але дослідження з безсторонніми результатами зникали набагато частіше.
Якщо вам повезе, можете відстежити дослідження зі спеціального списку, куди вони були занесені ще до того, як почалися. Звичайно такі дані заносять у журнал, що створюється спеціально для ведення контролю за досвідами фармакологічних компаній. Якщо говорити про фармацевтичну індустрію, то до недавнього моменту вам знадобилася б більша удача, щоб знайти такий список у відкритому доступі. З дослідженнями, фінансованими із суспільних фондів, ситуація трохи інша, і отут нам має бути засвоїти ще один урок: хоча переважна більшість клінічних досліджень проводиться фармацевтичними компаніями, а на їхні результати орієнтуються всі інші, це явище не обмежене межами комерційного сектора.
• ДО 1997 року було вже 4 дослідження упередженого, вибіркового підходу, зроблених у формі систематичного огляду. Вони показали, що дослідження зі значимими результатами публікувалися у два з половиною разу частіше, ніж ті, що принесли негативні результати.24
• У роботі, виконаної в 1998 році, описувалися всі експерименти із двох груп досліджень, проведення яких протягом  минулих 10 років фінансували Національні інститути здоров'я США. Снову було виявлено, що дослідження зі значимими результатами публікувалися частіше.25
• В іншій роботі аналізувалися клінічні дослідження препаратів, зареєстровані в Національному агентстві Фінляндії. Виявилося, що було опубліковано 47 % досліджень із позитивними результатами й тільки 11 % з негативними.26
• У рамках ще однієї роботи вивчалися всі клінічні дослідження, які пройшли через реєстратуру фармацевтичного департаменту офтальмологической клініки з 1963 року. Було опубліковано 93 % даних досліджень із позитивними результатами й тільки 70 % з негативними.27

Цей список даних приводиться з один-єдиною метою: показати, що предмет нашої розмови не є недослідженою областю. У нас уже давно є всі докази, і їх не можна назвати ні суперечливими, ні двозначними.
Два дослідження, проведені у Франції в 2005-2006 р., мали у своїй основі новий підхід: учені звернулися в комітет з етиці й одержали списки всіх досліджень, проведення яких той погодив. Після цього вони довідалися в дослідників, які результати принесли експерименти - позитивні або негативні, перед тим як з кінцеве відстеження опублікованих наукових статей.28 Під час першого дослідження з'ясувалося, що значимі результати публікувалися у два рази частіше. Друге дало іншу цифру: у чотири рази частіше. У Великобританії двоє вчених вислали спеціальну анкету всім головним дослідникам 101 проекту, оплаченого NHS R&D (Траст Національної системи охорони здоров'я по дослідженню й розвитку). Це було дослідження не фармацевтичних компаній, але про нього однаково  варто розповісти. Результати вийшли незвичайними: не було статистично значимої різниці в частоті публікацій робіт з позитивними й негативними результатами.29 Але недостатньо просто привести список досліджень. Що ми можемо побачити в цілому, систематично відбираючи факти, які є в наявності на сьогоднішній день?
Не можна вважати ідеальним підхід, коли дослідники збирають дані кожного експерименту подібного типу разом в одній гігантській таблиці, щоб потім вивести сумарну цифру, що відбиває кількість вибіркових публікацій. Адже всі дослідження дуже відрізняються між собою, тому що проведені в різних галузях і різних методах. У тім і складається проблема із проведенням позначки-аналізу. Хоча перебільшувати не коштує: якщо є багато досліджень, що порівнюють одні ліки, наприклад із плацебо, і під час їх усіх використається той самий   метод оцінки результатів, тоді можна із чистим серцем звести їх в одну таблицю.
При цьому можна на основі аналітичного й розумного підходу об'єднати кілька досліджень у групи. Самий останній систематичний огляд проблеми виборчого підходу до публікацій даних від 2010 р., з якого взяті приклади вище, з разом факти з різних областей.30 Дванадцять порівняльних досліджень були проведені на основі презентацій на конференціях. Узяті разом, вони показують, що дослідження зі значимими даними публікується частіше в 1,62 рази. За даними чотирьох досліджень, під час яких вивчалися списки експериментів, зареєстрованих до їхнього початку, у цілому значимі результати публікувалися в 2,4 рази частіше. Ми привели найбільш оптимістичні оцінки масштабів проблеми. Це дані поточного періоду, і представлені цифри говорять самі за себе.
Всі зниклі дані представляють не просто абстрактний науковий інтерес: у матеріальному світі медицини опубліковані дані використаються для прийняття рішень по лікуванню пацієнтів. Приховання інформації відбивається на всьому, що роблять лікарі, тому варто оцінити точно, наскільки сильно вона впливає на якість надаваних медичних послуг. По-перше, як ми побачили у випадку з ребоксетином, у лікарів і пацієнтів створюється неправильне подання про позитивний і негативний ефект  ліків, що прописує, у результаті чого може бути ухвалене рішення, що приведе до непотрібних мучень або навіть смерті хворого. Ми можемо також вибрати необґрунтовано дорогі ліки, якщо нас переконали, що вони більше ефективні, чим їх більше дешеві аналоги. Це приведе до даремної витрати грошей і позбавленню пацієнтів можливості купувати інші медикаменти, тому що бюджет на здоров'я ніколи не буває нескінченним.
Також варто відзначити, що інформація ховається й від працівників медицини, що перебувають на самих різних рівнях службової піраміди - знизу доверху. NІCE (Національний інститут охорони здоров'я і якості медичної допомоги), наприклад, створений британським урядом для проведення точної, об'єктивної оцінки всіх нових ліків. А тим часом це відомство незручно не виявити, не одержати доступ до даних по ефективності препаратів, які приховують від нього дослідники або компанії. В NІCE є більше юридичних прав на одержання цих даних, чим у мене або у вас, тим більше що це відомство приймає рішення про ефективність і рентабельність ліків від імені Національної системи медобслуговування населення Великобританії. Насправді  , як ми побачимо, Агентство Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів й Європейське медичне агентство - органи, які вирішують, який препарат потрапить на ринок у Великобританії, - часто мають доступ до такої інформації, але не діляться нею із широкими верствами населення, лікарями або навіть із NІCE. Це незвичайна й ненормальна ситуація.
Отже, поки лікарі перебувають у невіданні, пацієнтам проводять неякісне лікування, прописують непотрібні ліки й необґрунтовано дорогі препарати, які нітрохи не краще їхніх дешевих аналогів. Уряду різних країн платять за марне й дороге лікування, множачи вартість шкоди, що приносить неправильні й небезпечні ліки. Окремі учасники клінічних досліджень, такі як люди, що приймали участь у тестуванні TGN1412, піддаються жахливим дослідженням, що загрожують їхні життя, що спотворює тіло. Але ж усього цього можна уникнути.
У той же самий час вся галузь проектування досліджень у медицині недорозвинена, тому що важливі негативні результати ховаються від тих, хто міг би витягти з них користь. Ця проблема стосується кожної людини, але особливо вона важлива для пацієнтів, що страждають рідкими захворюваннями, недугами, які вражають обмежене число людей, тому що засобів на їхнє лікування вигляділяється мало, а представники дослідницьких департаментів фармацевтичних компаній звичайно не займаються розробкою препаратів від таких недуг: адже можливостей для одержання прибутку тут набагато менше. Фахівці, що займаються створенням ліків для лікування рідких захворювань, часто мають справу із уже розробленими засобами, які випробовувалися раніше й довели свою марність за певних умов, однак теоретично все-таки  мають певний потенціал для лікування рідких хвороб. Якщо результати ранніх робіт із цих ліків, що применялись для лікування однієї групи захворювань, відсутні, тоді робота з дослідження їхньої придатності для лікування рідких захворювань стає й сутужніше, і небезпечніше. Можливо, уже було з'ясовано, що такі ліки ефективно, або були виявлені інші його властивості, які можуть допомогти прискорити дослідження. Можливо, уже хтось виявив, що препарат шкідливий при лікуванні інших захворювань, і вже є важливі тривожні сигнали, які допоможуть уберегти майбутніх учасників дослідження від непотрібного ризику. Ніхто не може сказати цього точно.
Нарешті, я повинен згадати, можливо, про найбільш ганебний факт: коли ми дозволяємо дослідникам не публікувати негативні дані, ми віддаємо пацієнтів, які брали участь в експериментах. Ці люди пожертвували своїм здоров'ям, а іноді навіть життями, беззвітно, неусвідомлено вірячи, що вони роблять благу справу. Вони вірили, що завдяки їхній згоді брати участь в експерименті медики зможуть більше довідатися про властивості нових ліків і це принесе користь іншим з, які можуть потрапити в таке ж розпачливе положення, що й вони, у майбутньому. Насправді   цю віру не можна назвати неусвідомленої: часто про цьому прямо говоримо їм саме ми, дослідники. Ми брешемо їм, тому що дані можуть бути сховані, і ми знаємо про це.
Так чия ж це провина?

Чому зникають погані результати досліджень?

Небагато пізніше ми розглянемо більше очевидні випадки приховання фармацевтичними компаніями важливих даних, які іноді відбуваються при сприянні госорганов. У викладені нижче історіях можна буде навіть установити особистості людей, що беруть участь у процесі. Коли ми дійдемо до них, я сподіваюся, ви розсердитеся ще більше від того, що прочитаєте. Але спочатку має сенс зробити короткий перепочинок і визнати, що упереджений підхід до публікації статей має місце й за межами розробки комерційних ліків, у тому числі в зовсім неспорідненій їй галузі наукових досліджень, де людей хвилює лише власна репутація й переслідуються тільки особисті інтереси.
По великому рахунку в багатьох відносинах упереджений підхід до публікації даних - явище, з'ясовне людською природою. Якщо ви провели дослідження й не одержали блискучих позитивних результатів, ви можете зробити невірний висновок, що ваш експеримент не зацікавить інших дослідників. Має також значення й наявність стимулу до публікації: вага вченого в наукових колах часто виміряється, хоч це й абсолютно неправильно, за допомогою сухих цифр, таких як кількість посилань на статті й число "впливових" досліджень, що згадують у глянсових журналах, які читають широкі верстви населення. Якщо негативні результати сутужніше опублікувати у великих журналах і на них рідше будуть посилатися інші вчені, тоді автор дослідження в меншому ступені мотивований поширювати інформацію про невдалу роботу. А от при одержанні позитивного результату у вас виникає почуття, що ви відкрили щось нове. Друзі й колеги в захваті, тому що ваші досягнення незаперечні.
Один з випадків, що добре ілюструє цю проблему, мав місце в 2010 році. Відомий американський психолог Дэрил Бем опублікував у журналі з гарною репутацією авторитетну наукову працю про дослідження можливості людини передбачати майбутнє, повідомивши про доведені факти передбачення подій його випробуваними. Дослідження було грамотно сплановане й проведено, а результати були статистично значимими, однак для більшості людей вони виглядали непереконливо по тимі ж самим причинам, що й для вас. Якби  люди дійсно могли передбачати майбутнє, ми б, імовірно, уже давно знали про це. Голосні заяви вимагають вагомих підтверджуючих фактів, а не одиничних результатів.
У дійсності ж дослідження було повторено, але з іншими результатами, відмінними від тих, що одержав Бем. Принаймні   дві групи вчених повторили кілька експериментів Бема, використовуючи ті ж самі методи, і в обох випадках фактів пророкування майбутнього піддослідними зафіксовано не було. Одна із груп з результати в "Журнал дослідження особистості й соціальної психології", у те саме видання, що опублікувало роботу Бема в 2010 році, але цього разу  журнал сходу відкинув статтю дослідників.
До авторів навіть уийшов сам редактор і заявив, що вони ніколи не публікують дослідження, які дублюють інші роботи. Отут ми спостерігаємо ту ж саму проблему, що й у медицині: позитивні результати публікуються частіше, ніж негативні. Раз у раз позитивний результат якого-небудь дурного експерименту відразу  публікується в статті, де доводиться, наприклад, що люди можуть передбачати майбутнє. Хто знає, скільки психологів протягом багатьох років  намагалося знайти докази існування екстрасенсорних здатностей, проводячи довгі, складні експерименти на десятках, може бути, навіть сотнях випробуваних, і не знаходило підтвердження своїм здогадам. Любою вчений, що намагається опублікувати результати дослідження, основне питання якого "А що якщо?", повинен буде постаратися, щоб у найкращому разі його не підняли на сміх прямо в редакції журналу. Навіть незважаючи на наявність ясної мети в дослідженні Бема, що широко висвітлювалося в серйозних газетах по всій Європі й США, наукові журнали, що підтвердили інтерес до питання передбачення майбутнього, просто відмовилися публікувати статтю про роботу з негативними результатами. Однак відтворення цих результатів надто важливо, як сказав сам Бем у своїй роботі, тому відстеження невдач при спробах одержати такий же результат також має значення.
Люди, що працюють у наукових лабораторіях, скажуть вам, що часом експерименти багато разів закінчуються невдачею й тільки після ряду спроб раптом з'являється результат, що дослідник і хотів одержати. Що це означає? Іноді невдачі викликані юридичними або технічними проблемами, але іноді вони формують ряд важливих статистичних даних, які навіть можуть ставити під сумнів правильність основних результатів дослідження. Помнете, що результати багатьох досліджень не завжди свідчать строго на користь того або іншого припущення. Більшість із них являють собою тендітні статистичні кореляції. У рамках існуючої системи більшість допоміжних статистичних інформацій про кількість невдач просто замітається під килим, що дуже відбивається на вартості дослідження, під час якого намагаються відтворити результати першого експерименту. Залежність може бути неявної й не відразу виявитися. Наприклад, дослідники, яким не вдалося відтворити результати первісного досвіду, можуть і не знати, із чим зв'язана така невдача. Можливо, при першому досвіді їм просто повезло, а може бути, вони припустилися методичної помилки.
У дійсності на пошук доказів помилковості результатів витрачається набагато більше часу, засобів і зусиль, чим на їхнє відтворення. Адже дослідникові потрібно провести експеримент багато разів, щоб довести відсутність результатів: так працює статистика виявлення слабких ефектів. І вам потрібно бути абсолютно впевненим у тім, що ви виключили всі технічні неполадки, щоб не потрапити впросак, якщо дані виявляться відтворені неправильно. Ці перешкоди при пошуку  інформації, що спростовує, частково пояснюють, чому простіше ухилитися від публікації даних, які в остаточному підсумку виявляться неправильними.31
Упереджений відбір результатів для публікації - проблема, що виникає не тільки при проведенні далеких від життя психологічних експериментів. В 2012 році група вчених повідомила в журнал Nature, як вони спробували відтворити результати 53 ранніх лабораторних досліджень, спрямованих на вивчення можливостей розробки перспективних препаратів для лікування раку. У підсумку 47 з 53 результатів не були відтворені.32 Це дослідження мало серйозні наслідки для розробки нових ліків у медицині, тому що невідтворюваність даних не просто абстрактне наукове питання: дослідники будують теорії на їхній основі, вірять у їхню правильність і досліджують той же самий феномен, використовуючи інші методи. Якщо ж їх просто водили за ніс, змушували відтворити випадково отримані невірні дані, то виходить, що вагома частина вигляділених на проведення досліджень грошей і зусилля вчених були витрачені даремно, а прогрес у відкритті нових медикаментів значною мірою  сповільнився.
Автори дослідження ясно підкреслювали й причину, і рішення проблеми. На їхню думку, випадково отримані позитивні дані частіше висилаються для публікації в журналах і частіше видаються, чим нудні цифри негативних досліджень. Потрібно більше стимулювати вчених до публікації негативних результатів, але ми повинні надавати їм також і більше можливостей. Іншими словами нам потрібно змінити манеру поводження співробітників наукових журналів, і тут ми зіштовхуємося із ще одним утрудненням. Незважаючи на те що працюючі в таких виданнях люди часто самі є вченими, редактори журналів орієнтуються на свої інтереси й пріоритети при публікації статей. Щодо цього  вони більше схожі на звичайних журналістів і редакторів простих газет, що багато хто з них навряд чи погодяться визнати, і приклад з експериментом по передбаченню майбутнього, наведений вище, добре доводить це.  Чи можуть журнали, подібні такому, бути прикладом ідеальної площадки для обнародування результатів досліджень у принципі - пекуче обговорюване питання в наукових колах, але така поточна ситуація. Редколегія журналів - це фильтраторы. Редактори виносять судження про те, що істотно й цікаво для їхньої аудиторії. Вони борються за читачів. Це може змусити їх діяти на шкоду інтересам науки, тому що особисте бажання редактори журналу наповнити видання привабливим змістом може ввійти в конфлікт із об'єктивною необхідністю надати вичерпну й повну картину дослідження. У журналістиці розповсюджений добре відомий афоризм: "Якщо собака вкусив людину, це не новина. Але якщо людина вкусила собаку..." Критерії, що визначають, що варто публікувати в колонку новин популярних видань, навіть були виражені кількісно. Одне дослідження, проведене в 2003 році, наприклад, протягом  декількох місяців відслідковувало спосіб подачі новин про здоров'я на каналі ВВС. Було підраховано, скільком людям потрібно вмерти від якої-небудь хвороби, щоб повідомлення про це з'явилося в новинах. Так, у кожному сюжеті про паління повідомлялося про не менш чому 8 571 померлому в середньому, але з'явилося по одному повідомленню про кожен смертельний випадок від нового різновиду коров'ячого сказу (усього їх було три).33 У іншій роботі від 1992 року дослідники вивчили спосіб подачі друкованими виданнями повідомлень про смерті від лікарських препаратів. Вони виявили, що для появи повідомлення в газеті про отруєння парацетамолом потрібно було зафіксувати 265 випадків смерті, але на кожен випадок смерті від экстези в середньому з'являлося по одному повідомленню в новинах.34
Якщо така оцінка подій впливає  на зміст наукових журналів, тоді ми зштовхнулися із ще однією проблемою.  Чи могло відбутися так, що наукові журнали перетворилися в міцність, а її вартові, що охороняють, не дають лікарям і вченим одержати доступ до інформації про дослідження з негативними даними, про безпеку й ефективність ліків, які щодня прописують медики? Цей аргумент часто використається представниками фармакологічної індустрії як  виправдання, та й самі дослідники теж схильні обвинувачувати журнали в масовій відмові друкувати їхньої статті з негативними результатами. На щастя, ця проблема вже була вивчена, і на сьогодні можна сказати, що в цілому журнали поки невинні в тім гріху, у якому їх обвинувачують. Не можна затверджувати, що саме вони є джерелом серйозних проблем у сфері медичних послуг і суспільного здоров'я. Це твердження звучить особливо правдиво, якщо згадати, що є спеціалізовані наукові журнали, що займаються публікацією даних клінічних досліджень, а зобов'язання публікувати негативні результати прописаний в уставі таких ЗМІ.
Але справедливості заради, для забезпечення повноти й ще тому, що фармацевтичні компанії й дослідники так люблять звалювати провину на наукові ЗМІ, ми можемо перевірити правдивість їхніх заяв.
Під час проведення одного з досліджень авторів неопублікованих робіт запитали,  чи висилали вони матеріали своїх робіт для публікації. Було виявлено 124 дослідження з необнародуваними результатами, проведення кожного з яких було погоджено й контролювалося групою представників комітету з етиці США. Коли дослідники зв'язалися з авторами неопублікованих робіт, виявилося, що тільки шість із них подавалися на публікацію й були відкинуті.35 Можливо, скажете ви, це дивний результат. Інший підхід - відстежити всі роботи, подані в один журнал, і перевірити,  чи дійсно статті про дослідження з негативними результатами відкидалися частіше. І навіть після цього ті журнали, які були перевірені, схоже, важко було обвинуватити в цьому гріху: були отслежены 745 робіт, присланих у редакцію журналу Американської медичної асоціації (JAMA). Виявилося, що не було різниці в частоті прийняття в публікацію статей про дослідження зі значимими або незначущими даними.36 Таку ж перевірку робіт провели в журналах "Британський медичний журнал" (BMJ), "Ланцет" (Lancet), "Анналы внутрішньої медицини" й "Журнал кісткової й суглобної хірургії".37 И знову не було виявлено ніякої різниці. Деякі можуть заперечити, що це однаково  може бути свідченням упередженого відношення редакторів, якщо вчені знають, що погані результати досліджень повинні надаватися в більше якісному вигляді, щоб можна було перемогти упереджене відношення редакторів. Можливо, журнали вели чесну гру, тому що знали, що за ними стежать? Однак швидко перешикувати всю систему заради публікації декількох статей було б складно. У ході цих досліджень автори спостерігали за тим, що відбувалося в редакціях журналів щодня. Залишилося тільки провести експеримент і вислати ідентичні роботи в різні журнали, указавши в статтях різні результати, як негативні, так і позитивні, і подивитися,  чи буде спостерігатися різниця в частоті прийнять до публікації залежно від результату дослідження. Насправді   подібного роду досвіди проводяться нечасто, тому що це приводить до втрати часу багатьох людей, але коли вже упереджений підхід до публікації науковий статей має значення, даний експеримент розцінили як виправдане вторгнення в життя редакцій. В 1990 році дослідник на прізвище Эпштейн скомпілював ряд підроблених робіт з подібними методами й презентаціями, які відрізнялися друг від друга лише тим, що в одних повідомлялося про позитивні результати, а в інші - про негативні. Роботи були вислані в 146 обрані навмання журналів, що пишуть про соціальні проблеми: роботи з позитивними результатами приймалися в 35 % випадків, а з негативними - в 26 %. Різниця була зовсім невеликий, щоб уважатися статистично значимої.38
Автори інших досліджень спробували зробити щось подібне в менших масштабах. Вони не пропонували статей для публікації в журнал, а з його допомогою висилали підроблені наукові праці різним ученим для експертної оцінки. Ці люди не приймали остаточного рішення по публікації, але давали з редакторам, тому враховувати значимість їхньої думки було б теж корисно. Такі дослідження принесли більше змішані результати. В одному з них, проведеному в 1977 році, підроблені статті з однаковими методами, але різними результатами були вислані 75 експертам на розгляд. Було відзначено упереджене відношення рецензентів до результатів, які не збігалися з їхнім власним поглядом на розглянуте питання.39
У рамках іншого дослідження, проведеного в 1994 році, були вивчені думки експертів про пристрій для чрескожной электростимуляции нервів - таки сумнівні пристосування для полегшення болю. Було знайдено 33 експерта, що мали тверду думку щодо корисності або марності даних пристроїв. І знову було виявлено, що відношення до наукової праці сильно залежало від уже, що сформувалися переконань, авторів, незважаючи на те що дослідження було невеликим.40 У іншій статті подібним чином надійшли з роботами по вивченню гомеопатичних засобів. Дослідження з'ясувало, що якість результатів не зробилася ніякого ефекту на рішення експертів із провідних медичних журналів прийняти їх до  чи публікації ні.41
Одне з останніх досліджень методом випадкової вибірки було проведено в 2010 році в більших масштабах для перевірки,  чи дійсно рецензенти відкидають ідеї, виходячи зі своїх переконань (гарний показник упередженого відношення журналів до результатів, у той час як вони повинні просто стежити за тим, чи правильно сплановане дослідження й чи грамотне воно проведено). Підроблені роботи були вислані більш ніж 200 експертам. Всі роботи були схожі, за винятком результатів, про які вони повідомляли. Половина з експертів одержала статті з результатами, які не повинні були їм сподобатися, а половина - ті, що повинні були бути прийняті ними прихильно. Рецензенти частіше рекомендували статтю до публікації, якщо одержували ту версію звіту, де були нравившиеся їм результати (80 % проти 70 %), частіше виявляли помилки в роботі, результати якої їм не подобалися, і оцінювали методи більш високо, якщо їм подобалися результати дослідження.42
У цілому ж, навіть якщо були помітні явні перекоси в деяких випадках, отримані результати не свідчили про те, що журнали - основна причина проблеми зникнення матеріалів досліджень із незадовільними результатами. В експериментах, що ізолюють експертів, ці незалежні рецензенти ставилися пристрастно до деяких робіт, але їхнє слово не було останнім при рішенні питання про публікації. І у всіх дослідженнях, що вивчали шлях робіт з негативними результатами, факти говорять про те, що вони проходили до друку без усяких проблем. Можливо, журнали іноді й схильні відмовляти авторам у публікації. У статті "Проблеми медичних журналів" Ричард Смит, у минулому редактор "Британського медичного журналу" (BMJ), приводить прекрасний огляд недоліків, якими грішать різні видання43; і пізніше ми побачимо, що вони закривають очі навіть на важливі й очевидні вади в методиці дослідження. Однак було б несправедливо обвинувачувати в обмеженні доступу до інформації тільки їх одних.
У світлі всього вищесказаного дані про те, що говорять дослідники про свої власні вчинки, є досить красномовними. При проведенні різних досліджень під час опитувань вони визнавалися, що думали, начебто не було ніякого змісту надавати до публікації роботи з негативними результатами, тому що статті нібито були б однаково  відкинуті журналами. Так заявили 20 % дослідників в області медицини в 1998 році44, 1 % дослідників в області психології й утворення в 1991 році45, і так далі46. Якби  їх запитали, чому вони не послали дані досліджень для публікації, найпоширенішими  причинами, які назвали б автори, стали б незадовільні результати, відсутність інтересу або недолік часу.
Це більше абстрактні завдання академічної науки, найвищою мірою  далекої від світу клінічних досліджень, але здається, учені помиляються щодо причин, чому негативні результати пропадають. Журнали можуть лагодити перешкоди й не публікувати матеріали досліджень із негативними результатами, але їх навряд чи можна з головними винуватцями приховання інформації від публіки. Більша частина провини за це лежить на плечах учених, а причина криється в неправильному сприйнятті реалій навколишнього світу й у відсутності в них мотивації.
Більше того, в останні роки наступає ера наукових журналів з відкритим доступом. Тепер їх трохи, і один з них Trіals, до якого легко одержати доступ, а політика редакції цього видання така, що зобов'язує прийняти будь-який звіт про клінічне дослідження незалежно від результату, тому працівники видання будуть навіть активно просити надати їм негативні дані досліджень для публікації. В онлайн-журналах реєстрації досліджень, таких як clіnіcaltrіals.gov, також будуть публікувати результати. При наявності такої привабливої пропозиції складно буде повірити, що кому-небудь дійсно прийде боротися за обнародування даних з негативними результатами. І все-таки , незважаючи на це, негативні результати продовжують пропадати, тому що більші транснаціональні компанії просто продовжують приховувати інформацію про тестування їхніх ліків, навіть якщо вчені й лікарі палко бажають одержати їх.
Можна задатися питанням, є чи такі люди, в обов'язок яких входить стежити за тим, щоб компанії надавали всю наявну в них інформацію. Наприклад, співробітники університетів, де проводяться дослідження, що служать госорганов або члени комітетів з етиці, які наділені повноваженнями захищати пацієнтів, що беруть участь у клінічних дослідженнях. На жаль, ми починаємо розповідь про темні сторони світу медицини. Ми побачимо, що ряд людей й організацій, від яких ми очікуємо захисти пацієнтів від шкоди, що виникає від приховання даних, замість цього манкірують своїми обов'язками. Гірше того - багато хто з них беруть активну участь у змові, допомагаючи компаніям приховувати дані від пацієнтів. Ми незабаром розкриємо ряд більших проблем, викриємо трохи "поганих хлопців" і запропонуємо кілька простих рішень.

Як комітети з етиці й університети підвели нас

До цього моменту, я сподіваюся, ви вже розділяєте мою думку, що приховувати результати клінічних досліджень неетично по тій простій причині, що утаювання даних піддає пацієнтів непотрібним стражданням, але ж їх можна уникнути. Однак етичні міркування по даному питанню виходять за рамки звичайної шкоди, що ще тільки буде заподіяний здоров'ю сотень нових пацієнтів у майбутньому.
Пацієнти й суспільство беруть участь у клінічних дослідженнях і по-своєму розплачуються за це. Вони погоджуються терпіти додаткові незручності й втручання лікарів у їхнє життя, тому що клінічні дослідження майже завжди вимагають більшого контролю й частих перевірок параметрів організму: частіше виробляється забір крові, більше проводиться досліджень, але крім цього учасники піддаються більшому ризику або можуть одержати неадекватне лікування. Люди погоджуються на участь у медичних експериментах, керуючись альтруїстичними мотивами, апріорі припускаючи, що отримані завдяки їм результати допоможуть довідатися нову інформацію про корисні й шкідливі властивості ліків, що полегшить життя іншим хворим у майбутньому. Насправді   така впевненість має під собою ґрунт. Під час багатьох клінічних досліджень пацієнтам під час ідписання згоди на участь прямо говорять, що дані будуть використані надалі  й допоможуть лікарям приймати більше правильні рішення. Якщо це не так, і дані можуть приховуватися по примсі дослідника або компанії, тоді пацієнтів навмисно вводять в оману. Не дуже з новина для всіх нас.
Так які ж формально існують відносини між пацієнтами, дослідниками й спонсорами? Оскільки ми з у матеріальному світі, ми чекаємо від наших партнерів підписання універсальних договорів, де буде ясно сказано, що всі дослідники зобов'язані публікувати отримані результати й що спонсирующие експерименти фармацевтичні компанії, які надзвичайно зацікавлені в позитивному результаті, не повинні розпоряджатися даними. Але, незважаючи на нашу поінформованість щодо систематичних перекручувань при проведенні досліджень, оплачуваних виробниками ліків, ніхто не підписує подібного роду договори. Насправді   відбувається зовсім протилежне: для вчених, що проводять дослідження за рахунок фармацевтичних компаній, уже ввійшло в нормальну практику підписувати інші документи з додатковими умовами, які забороняють їм публікувати, обговорювати або аналізувати дані, отримані в ході проведених ними досліджень, без згоди на те спонсора. Створилася досить лоскітлива ситуація, обкутана до того ж ще й завісою таємності, у результаті навіть із розповісти про неї привселюдно може бути розцінена як шахрайство, як ми незабаром побачимо.
В 2006 році в JAMA була опублікована робота, де говорилося, що подібного роду обмеження на виконання права публікувати дані були звичайною справою для дослідників, що проводять експерименти за замовленням фармацевтичних компаній.47 Так, у дослідженні компанії Nordіc Cochrane Centre ставилася мета перевірити всі клінічні експерименти, проведення яких було погоджено в Копенгагені й Фредериксберге. Якщо у вас виникло запитання, чому були обрані саме ці два міста, то поспішаю завірити вас, що такий вибір був зроблений виходячи із практичних міркувань і неможливості відкрити дивну завісу таємничості, що огортає інший світ: дослідники безуспішно подавали заявки на проведення такого роду перевірок скрізь, де тільки можна, але у Великобританії їм скрізь відмовляли в наданні доступу до даних.48 Всі ці дослідження щедро спонсировались фармацевтичними компаніями (98 %), а за мотивами правил, що регламентують обіг з результатами, можна написати історію, що балансує між фільмом жахів і спектаклем театру абсурду.
У список умов 16 з 44 досліджень входила вимога компанії-спонсора надавати дані в міру їхнього збору, а у випадку з іншими 16 дослідженнями фірма мала право зупинити їхнє проведення в будь-який момент із будь-яких причин. Це означає, що компанія могла перевірити якість проведення дослідження на предмет відповідності очікуванням і вмішатися в хід експерименту. Як ми побачимо пізніше (ранні зупинки, порушення положень договору), втручання компанії спотворює результати досліджень, які пристрастно тлумачаться й довільно змінюються. Наприклад, зупинивши дослідження завчасно  після перегляду попередніх результатів, ви можете або перебільшити значимість скромних показників, або позбутися від поганих даних, що погіршують статистику. Дивно й обурливо те, що про наявність можливості в компанії, спонсировавшей дослідження, спотворити результати експерименту у свою користь не було згадано в жодній  з опублікованих наукових статей, що повідомляли про результати цих досліджень, тому ніхто із читачів не міг навіть і припустити, що в методиці проведення цих досліджень, по суті, споконвічно була присутній така значна вада.
Навіть якщо компанія й дозволяла закінчити дослідження, однаково  дані могли бути приховані. Такі обмеження на права публікації результатів діяли в 40 з 44 випадків. У половині контрактів було окремо обговорене, що або спонсор був власником всіх даних (а як же пацієнти? - запитаєте ви), або з ним належало погоджувати їхню публікацію, або в договорі було й те, і інша умова. Ні про одному із цих обмежень не було згадано в який-небудь із опублікованих наукових праць. У жодному  протоколі проведення досліджень або іншому документі не було сказано, що спонсор має повний доступ до всіх даних клінічних досліджень або ж має право вирішувати, публікувати їх чи ні.
Варто зробити невеликий перепочинок і подумати, що це значить. Результати всіх цих досліджень піддавалися упередженій оцінці, у результаті чого спотворювалися наукові дані, що попадали до друку. При ранніх ознаках поганих показників або незадовільних результатів у цілому згадування про такі дослідження могли бути вилучені з наукових записів, але ніхто й припустити не міг, що така можливість цензорства взагалі існувала.
Стаття про проведення тільки що описаної мною перевірки була опублікована в JAMA, одному із самих великих медичних журналів у світі. Незабаром після цього в "Британському медичному журналі" (BMJ) опублікували статтю про агресивну реакцію фармацевтичних компаній.49  Датська фармацевтична асоціація Lіf опублікувала відкриту відповідь на роботу, оголосивши в "Журналі медичної асоціації Данії", що представники цієї компанії, що робить ліки, "вражені й обурені критикою, для якої не може бути ніяких підстав". Компанія зажадала провести розслідування у відношенні вчених, але не вказала, що саме потрібно розслідувати й хто цим повинен займатися. Потім Lіf написала лист у Датський комітет з фальсифікаціям у науці, обвинувачуючи дослідників Cochrane у порушенні правил проведення наукових досліджень. Нам не вдалося ознайомитися з текстом листа, але дослідники з компанії Cochrane затверджують, що претензії були досить серйозними. Їх обвинувачували в навмисному перекручуванні даних, але в зроблено це було у великій формі й без надання підтверджуючих документів або фактів.
Проте  , розслідування тривало біля року, тому що в науці всі люблять робити ґрунтовно, а вчені виходили з допущення, що скарги були подані із кращих спонукань компанії. Питер Гетцше, директор центра Cochrane, розповів BMJ, що тільки у своєму третьому листі, через 10 місяців після початку процесу, компанія Lіf висунула конкретні претензії, які комітет міг почати розглядати. Через два місяці обвинувачення були зняті. Дослідники Cochrane не зробили нічого поганого. Але перш ніж вони були виправдані, Lіf уислала копії листів з обвинуваченнями в підробці наукових даних у лікарні, де працювали всі четверо вчених, і в адміністрацію організації, що управляла лікарнею. Такого ж листа були вислані в Медичну асоціацію Данії, Міністерство охорони здоров'я, Міністерство науки й інші установи. Гетцше і його колеги говорили, що їх залякували й третирували обвинуваченнями Lіf. Компанія Lіf продовжувала наполягати, що дослідники були винні в підробці, навіть після завершення розслідування. Як бачите, проводити вишукування в цій області непросто: складно дістати кошти, а самі компанії постараються зробити вашу роботу нестерпної, і ви будете почувати себе як людина, що розкуйовдила осине гніздо.
Незважаючи на те що наявність проблеми бути визнано широкими колами вчених і лікарів, спроби виправити що-небудь провалилися.50 Міжнародний комітет редакторів медичних журналів, наприклад, в 2001 році виступив за те, щоб провідний автор будь-якого дослідження, що він публікує, підписував документ, що підтверджує, що дослідник мав повний доступ до всіх даних і мав повне право їх публікувати. Дослідники з Університету Дьюка (Північна Кароліна) потім вивчили з контрактів, укладених між медичними інститутами й фармацевтичними компаніями, спонсировавшими проведення досліджень. Вони виявили, що це правило постійно зневажалося, тому рекомендували становити шаблонові договори, для регулювання відносин між фармацевтичними компаніями й науковими організаціями.  Чи була ця вимога уведена? Немає. Спонсори досліджень всі так само здійснюють контроль даних.
Через п'ять років Медичний журнал Нової Англії провів масштабне дослідження, щоб перевірити,  чи змінилося що-небудь.51 Адміністраторів всіх 122 акредитованих медичних інститутів США опитали на предмет суті контрактів, які ті містили з фармацевтичними компаніями. Точніше виражаючись, це було дослідження не того, що вони робили, а того, що б вони хотіли сказати на публіці. Більшість адміністраторів заявили, що переговори за висновком контракту на право публікації даних протікали "складно". Стривожило те, що 62 % опитаних сказали, що вони згодні для того, щоб угода між ученими й спонсорами досліджень було конфіденційним. Така заява говорить про наявність серйозної проблеми. Це означає, що при вивченні результатів дослідження не можна зрозуміти, доки   поширювався вплив спонсора, а це дуже важлива обставина для читача, що бажає інтерпретувати результати дослідження. Половина всіх центрів погодилася, щоб спонсор накидав чернетку наукової статті, що говорить про наявність іншої з і схованої проблеми в медицині. Таким чином, можна непомітно нав'язати свою точку зору й розставити потрібні акценти (як це робиться, ми розглянемо більш детально в главі 6). Половина заявила, що вони згодні з пунктом договору, що забороняють дослідникам ділитися даними після того, як експеримент закінчений, а його результати опубліковані, що знову створює серйозну перешкоду для вчених. Чверть заявила, що вважає прийнятним для спонсора вставляти свої власні статистичні дані в чернетку статті. Відповідаючи на запитання про суперечки, 17 % адміністраторів заявили про те, що дії компаній, що контролювала дані торік  , були обґрунтованими.
Іноді суперечки за право доступу до таких даних можуть привести до серйозних проблем на кафедрі, де серед членів завжди спостерігається розходження в точці зору на те, що етично, а що ні. Обри Блумсон був старшим лектором в Університеті Шеффилда й працював над проектом по дослідженню ліків від остеопороза за назвою ризедронат.52 Він спонсировался компанією Procter & Gamble. Метою дослідження було проведення аналізу зразків сечі й крові, узятих під час минулих експериментів, якими керував глава департаменту Блумсона професор Ричард Истелл. Після підписання договору Procter & Gamble вислала кілька витримок з наукових праць, короткі зведення з результатами (ім'я Блумсона стояло на них першим у ряді авторів) і кілька зведених таблиць із результатами. "Відмінно! - сказав Блумсон, - але адже це я дослідник, і я хочу побачити вихідні дані й проаналізувати їх особисто". Компанія відмовила, пославшись на свою політику. Блумсон стояв на своєму. Робота залишилася неопублікованою. Однак потім Блумсон побачив, що Истелл опублікував іншу роботу з Procter & Gamble, де заявлялося, що всі дослідники "мали доступ до даних і результатів аналізів". Він подав скаргу, знаючи, що це неправда. Адміністрація Університету Шеффилда відсторонила Блумсона від роботи й запропонувала йому 145 000 фунтів стерлінгів в обмін на зобов'язання не розголошувати інформацію, а згодом примусила його звільнитися. Генеральна медична рада винесла Истеллу догана, але тільки через кілька років і зі збереженням робочого місця за професором.
Таким чином, висновок договорів, які дозволяють компаніям і дослідникам приховувати або контролювати дані, не рідкість, і ця тривожна звістка для нас. І не просто тому, що таке поводження спантеличує   лікарів і пацієнтів і вводить їх в оману щодо дії ліків. Це також порушує інший важливий договір - між дослідниками й пацієнтами, що беруть участь у клінічних дослідженнях.
Люди, що беруть участь у клінічних дослідженнях, вірять, що результати експерименту допоможуть у майбутньому поліпшити лікування хвороб, від яких вони страждають. Це не просто здогад. Під час одного з досліджень пацієнтів запитували, чому вони погодилися брати участь в експерименті. З'ясувалося, що 90 % вірили, що вони робили "вагомий" або "помірний" внесок у суспільно важливу справу, а 84 % заявили, що були горді можливістю принести користь науці.53 Пацієнти не настільки дурні або наївні, щоб видумати щось подібне самі. Просто саме про це пишеться у формах згоди на участь у дослідженні, які вони підписують, перш ніж лягти в клініку. Але вони помиляються, вірячи в те, що приносять користь суспільству, тому що результати досліджень часто залишаються неопублікованими й ховаються від лікарів і пацієнтів. Тому під час ідписання згоди на участь в експерименті на собі людей обманюють двічі. По-перше, потенційним учасникам клінічних досліджень не говорять всієї правди: людина, що проводить дослідження, або той, хто дає гроші на нього, можуть вирішити не публікувати результати залежно від  того, якими вони будуть наприкінці  дослідження. І що гірше всього, дослідники також відкрито брешуть в очі пацієнтам, коли говорять, нібито  їхня участь у досвідах - застава одержання знань, які будуть використані для поліпшення лікування хвороб у майбутньому, хоча медикам відома інша правда. У більшості випадків такі результати ніколи не будуть опубліковані.
Із усього цього можна зробити лише один висновок: у договорах на згоду брати участь у дослідженнях викладається помилкова інформація, що збиває випробуваних з користі. Це надзвичайний стан речей, і воно стає ще більш незвичайним через велику кількість бюрократичних формальностей, які доводиться обговорювати всім     особам, що бере участь у клінічних дослідженнях. Вони ж повинні уважно стежити за нескінченно величезним обсягом паперової роботи й контролювати, щоб пацієнтів повністю інформували про всі особливості їхнього лікування. Мало того, що державні наглядові органи лагодять перешкоди вченим і постійно заважають проведенню досліджень, так ми ще дозволяємо обманювати пацієнтів і писати в договорах на згоду брати участь у дослідженнях явну неправду про те, хто буде контролювати дані, і зневажаємо одним з найбільш важливих етичних аспектів у всій медицині. Помилкова інформація в договорах на згоду брати участь у дослідженнях, на мою думку, добре ілюструє, яких масштабів досяг хаос й як застаріла система регулюючих мір у медицині. Це також змушує задуматися про майбутнє досліджень.
Нам дуже потрібно, щоб пацієнти продовжували вірити, що вони роблять корисний внесок у суспільно значиму справу, тому що система набору добровольців для проведення клінічних досліджень випробовує кризу: стає усе сутужніше й сутужніше переконати хворих брати участь у подібного роду експериментах. Одне з останніх досліджень з'ясувало, що для третини всіх експериментів не вдалося набрати потрібної кількості пацієнтів, а більше половини довелося продовжити.54 Якщо стане відомо, що клінічні дослідження проводяться більше з метою просування, а не для науки, набирати людей стане ще сутужніше. Рішення напрошується саме собою: потрібно не ховати цю проблему, а виправляти неї.
Нехай університети й комітети з етиці й не встали на нашу сторону, однак є організації, на які ми сподіваємося й чекаємо від них перших кроків, які допоможуть вирішити питання зникаючих даних. Це медичні й наукові професійні органи, Королівський із загальної практики, хірургії й терапії, Генеральна медична рада, Медична асоціація Великобританії, організації фармацевтів, комітети лікарів вузьких спеціальностей, Академія медицини й науки й так далі.
У цих організацій їсти можливість задавати тон у науковій і клінічній медицині. Відповідно до  кодексу поводження їхніх співробітників, їхніми цілями й намірами, а також правилами внутрішнього розпорядку, деякі із цих організацій можуть накладати певного роду санкції; у них усіх їсти можливість виключати тих, хто не зміг дотримати основних етичних норм. Ми встановили (сподіваюся, ні в кого не залишилося в цьому сумніву), що утаювання результатів клінічних досліджень на людях є порушенням правил проведення дослідження, що веде по невірному шляху лікарів і приносить шкоду здоров'ю пацієнтів всієї планети.  Чи скористалися перераховані вище організації наявними в них з?  Чи виступила хоча б одна з них із заявою, що всьому цьому повинен бути покладений кінець і що необхідні дії незабаром  будуть початі?
Лише одна група сміливців зважилася вступити у відриту конфронтацію. Факультет фармацевтичної медицини, маленька організація, що нараховує у своїх рядах 1 400 членів, більшість із яких - лікарі, що працюють у фармацевтичній промисловості. Всі інші продовжують відмовчуватися.
Усе до єдиної.

Що можна зробити

Є кілька простих рішень цих проблем, які підрозділяються на три категорії. Я не знаю ні однієї причини, що заважала б нам впровадити яке-небудь із представлених нижче пропозицій. Рішення проблеми приховання даних от уже багато років затягується через бездіяльність державних органів, що зневажають виконанням своїх обов'язків, і небажання науковців  старшої ланки вступати в конфлікт із фармацевтичними компаніями. Їхнє відхилення від конкретних дій день у день  шкодить здоров'ю пацієнтів.

Зобов'язання про нерозголошення інформації  
Якщо в статті договору про нерозголошення інформації немає нічого такого, чого можна було б соромитися, якщо компанії, держоргани, учені й договірні департаменти університетів думають, що такі умови прийнятні, текст таких договорів повинен перебувати у відкритому доступі для ознайомлення з ним широкого кола громадськості, щоб кожен находящийся поза цими системами міг вирішити,  чи згодний він з такими чи умовами ні.
1. Доти   поки не можна буде позбутися від них повністю, у випадку якщо пункт про зобов'язання не розголошувати інформацію включений договір, пацієнтів варто попереджати під час запрошення до участі в клінічних дослідженнях, що компанія, що оплачує їхнє проведення, має право приховати результати, якщо вони їй не сподобаються. У формі згоди на участь пацієнта в дослідженні також повинне бути ясно прописано, що утаювання негативних результатів приводить до формування в пацієнтів і лікарів неправильного подання про ефективність випробовуваних ліків, що приносить непотрібну шкоду здоров'ю людей. Нехай учасники досліджень самі вирішують для себе,  чи прийнятні для них такі умови договору.
2. Там, де спонсор має за договором  право накласти вето на публікацію, навіть якщо вона не користується цим правом, про факт існування положення про обов'язок не розголошувати інформацію про дослідження повинне бути ясно згадане в науковій праці, у протоколі клінічних досліджень й у відкритому для публічного доступу журналі реєстрації досліджень, куди заносяться всі дані про експерименти ще до їхнього початку. Люди, які вивчають результати досліджень, можуть потім самі вирішити,  чи вірять вони в неупередженість цього спонсора й дослідницької групи, і інтерпретувати всі надані позитивні дані в цьому світлі.
3. Всі договори з університетами повинні складатися по однаковому шаблоні, з якого повинні бути виключені статті про нерозкриття інформації. Якщо ця вимога не дотримана, всі університети потрібно зобов'язати повідомляти про те, висновок яких договорів із застереженням про нерозголошення інформації вони санкціонували, і опублікувати тексти таких статей онлайн, щоб всі були попереджені, що організація систематично виконує дослідження, дані яких можуть бути інтерпретовані на користь спонсора, а не  його інформація, що влаштовує, може бути схована від громадськості.
4. У законодавстві статті, що зобов'язують яку-небудь зі сторін не розголошувати інформацію, повинні бути оголошені незаконними, без застережень, виключень або іншої можливості яким-небудь образом вставити пункт подібного роду в договір. При виникненні споровши щодо результату аналізу або інтерпретації даних між провідний експеримент дослідниками й тими, хто його оплачує, дискусія повинна бути відбита в опублікованих наукових статтях або на суспільних форумах. Розбіжності не повинні триматися в таємниці.

Професійні органи  
1. Всі професійні органи повинні займати стійку позицію відносно  неопублікованих результатів досліджень, оголосити відкрито факт їхнього приховання порушенням правил проведення досліджень і повідомити всіх, що такого роду інциденти будуть розглядатися як будь-яка інша форма серйозного адміністративного правопорушення, що веде до створення в лікарів і пацієнтів помилкової картини. Утаювання інформації й відмова публікувати її накладають пляма на репутацію відповідних організацій і на їхніх співробітників старшої ланки.
2. Весь дослідницький персонал, що приймає участь у будь-яких дослідженнях ліків на людях, повинен як спільно, так й окремо  відповідати за  забезпечення публікації результатів експерименту в повному обсязі протягом  року після його завершення.
3. Імена всіх осіб, відповідальних за приховання результатів, повинні бути занесені в єдину базу даних, щоб інші дослідники були інформовані про ризик при роботі з ними або при вверении їм групи пацієнтів для дослідження медикаментів у майбутньому.

Комітети з єтики
1. Дослідникові не повинне видаватися санкції на проведення експериментів на людях, якщо дані клінічних досліджень по проекті, у якому він брав участь раніше, не були опубліковані на сучасний момент і такий період триває більше одного року після завершення робіт. Якщо в послужному списку вченого, зайнятого в якому-небудь проекті, є запис про затримку публікації результатів клінічних досліджень, комітет з етиці повинен бути сповіщений про цьому й прийняти даний факт в увагу, ставлячись до нього так, ніби   дослідник був винний у грубому порушенні правил проведення наукового експерименту.
2. Жодне  клінічне дослідження не повинне согласовываться до проведення без надання твердих гарантій опублікувати його результати протягом  року після завершення.

Як нас підвели держоргани й журнали

Отже, ми з'ясували, що комітети з етиці, університети й професійні органи дослідників в області медицини не можуть захистити здоров'я пацієнтів від шкоди, що наносять часткове утаювання інформації й вибіркова публікація даних. Ми знаємо, що приховання результатів досліджень спотворює й нівелює суть будь-якого рішення, що приймають лікарі, дослідники й пацієнти, а в результаті хворі піддаються непотрібним стражданням і навіть усвітають. Існування проблеми не заперечується майже ніким, тому є всі підстави думати, що уряд, держоргани й медичні журнали - усе повинні були спробувати зробити хоч що-небудь.
Вони й справді   спробували, але зазнали поразки. Гірше всього, що наслідку такої поразки були набагато весомей, чим результати простої невдачі, тому що наслідком дій вищезазначених відомств стало виникнення такого явища, яке можна назвати мнимими коректуваннями. Ми побачили, як про незначні зміни в законодавстві й практиці ведення справ повідомлялося з великою радістю й наснагою, але виконання вимог, які пропонували уведені зміни, або ігнорувалося, або обходилося законним шляхом. Це сприяло створенню в лікарів, учених і громадськості почуття помилкової впевненості, що проблему вирішили. Далі мова йтиме про ці самі мнимі коректування.

Журнали реєстрації досліджень

Одним з перших і найпростіших  кроків для рішення проблеми була з увести відкриті журнали реєстрації досліджень. Якщо всіх змусити публікувати інформацію про дослідження повністю до того, як почнуться роботи, тоді, принаймні  , у нас буде можливість перевірити,  чи були опубліковані дані всіх проведених досліджень. Дане рішення резонно з ряду причин. У протоколі проведення досліджень описується все, що дослідники мають намір з під час експерименту, із приведенням великої кількості технічних подробиць: скільки пацієнтів буде набрано, звідки вони з, яким образом вони будуть розділені на групи, яке ліки будуть призначено кожній групі і яким параметрам будуть вимірятися для визначення ефективності лікування. Завдяки цьому по журналі можна буде перевірити не тільки факт публікації даних, але й наявність фактів перекручування заявлених методів під час проведення досліджень із метою перебільшити значимість результатів (як буде описано в главі 4).
Перша значима робота, у якій приділялася увага журналам реєстрації протоколів клінічних досліджень, була опублікована в 1986 році55 і викликала великий резонанс. В 1990 році Иэн Чалмерс (якщо вам хочеться, ми з називати його сер Иэн Чалмерс) опублікував класичну роботу за назвою "Утаювання дані дослідження як порушення правил етики наукового дослідження"57, у якій вивчалася заплутана історія журналів реєстрації клінічних досліджень у Великобританії.58
В 1992 році, коли Cochrane Collaboratіon початку здобувати вплив, з Асоціації британської індустрії фармацевтики (АВРІ) попросили про зустріч із Чалмерсом.59  Після короткого огляду цілей і завдань Cochrane Collaboratіon і розповіді про те, як важливо зібрати результати всіх досліджень по кожним лікам в одному місці, він популярно пояснив всім тим, що зібралися, який шкода наносить пацієнтам неповне обнародування результатів експериментів. Представники фармацевтичних компаній були торкнуті мовою й незабаром почали діяти. Майк Уоллас, президент компанії Scherіng і член делегації АВРІ, із із Чалмерсом, що утаювання даних непробачно з етичної й наукової точки зору. Він сказав, що планує ужити конкретних заходів для виправлення недоліків системи, аби тільки тільки уникнути ситуації, коли виробникам ліків нав'язують подібні правила в менш прийнятній формі. Уоллас вигляділився з ряду своїх колег і заявив, що зобов'язується реєструвати кожне клінічне дослідження, проведене його компанією разом з Cochrane. Ця заява була прийнята без наснаги, а Уолласу була винесена догана з боку його колег, особливо із числа работавших в інших компаніях.
Однак незабаром прикладу Scherіng пішла й компанія GlaxoWellcome, а в 1998 році її президент Ричард Сайкс написав для ВМ статтю за назвою "В обов'язку сучасної фармацевтичної компанії входить надання інформації про програми клінічних досліджень".60 Ключовим словом було "програми", тому що, як ви вже бачили і як побачите ще більш ясно далі, зрозуміти суть результатів окремих досліджень можна, тільки якщо оцінювати їх у зв'язку з даними всіх інших досліджень, які були проведені по цим лікам раніше.
GlaxoWellcome завела журнал реєстрації клінічних досліджень, а Элизабет Вагер, начальник групи укладачів текстів компанії, набрала членів своєї команди із всіх куточків фармакологічної індустрії, щоб ті розробили керівництво для складання презентації дослідження, дотримуючи при цьому етичні принципи. ABPІ, бачачи, що окремі компанії беруть ініціативу у свої руки, доглянула в цьому сигнал до дії й вирішила поширити політикові GlaxoWellcome на всю фармацевтичну індустрію, про що й оголосила на прес-конференції, де Чалмерс, суворий критик всіх виробників ліків, сидів на одній стороні стола разом зі своїми опонентами. Компанії AstraZeneca, Aventіs, MSD, Novartіs, Roche, Scherіng Healthcare й Wyeth почали реєструвати деякі зі своїх досліджень, але тільки ті, у яких брали участь пацієнти з Великобританії, і тільки в ретроспективі, однак справа, нарешті, зрушилося з мертвої крапки.
У той же самий час заворушилися й виробники ліків з Америки. В 1997 році Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин випустило "Закон про модернізації", де йшла мова про створення сайту www.clіnіcaltrіals.gov, журналу реєстрації під керуванням Національного інституту здоров'я уряду США. Даний закон покладав обов'язки на компанії реєструвати клінічні дослідження, але тільки якщо вони проводилися для одержання сертифіката для випуску ліків на ринок і тільки для тих препаратів, що призначалися для лікування серйозних і небезпечних для життя захворювань. Журнал відкрився в 1998 році, а сайт www.clіnіcaltrіals.gov заробив онлайн в 2000 році. Критерії реєстрації досліджень були розширені в 2004 році.
Але незабаром усе почалося розвалюватися. GlaxoWellcome злилася з SmіthKlіne Beecham і стала називатися GlaxoSmіthKlіne (GSK), а новий логотип компанії негайно з'явився поруч із із про попередні клінічні дослідження. Иэн Чалмерс вислав лист Жану-Полю Гарнье, президентові нової компанії, у якому дякував його за дотримання необхідної прозорості, але не одержав ніякої відповіді. Потім реєстраційний сайт закрився, а інформація з його була загублена, незважаючи на те що GSK пізніше змусили відкрити новий журнал у рамках улагоджування розбіжностей з урядом США. Компанію обвинуватили в заподіянні шкоди здоров'ю пацієнтів внаслідок утаювання даних клінічних досліджень нових ліків двома роками раніше. Элизабет Вагер, автора "Посібника з публікації наукових даних" компанії GSK, звільнили, тому що відділ медичних текстів компанії був скасований. Викладені в її статтях вказівки перестали дотримувати.61
З того моменту, як були засновані, а потім і створені журнали реєстрації, за замовчуванням малося на увазі, що компанія, що попередньо зареєструвала дослідження, при відмові від публікації результатів зштовхнеться з досить серйозними неприємностями, і це стане гарантією дотримання нею всіх правил. Однак першою же проблемою з журналом реєстрації в США, що міг би використатися всюди, стало небажання компаній користуватися ним взагалі. Правила зобов'язували вносити до реєстру лише вузький спектр досліджень, а інші фірми не квапилися реєструвати експерименти, якщо їх до цього нічого не зобов'язувало.
В 2004 році Міжнародний комітет редакторів медичних журналів (ІCMJE), асоціація глав самих впливових журналів світу, опублікував офіційну заяву про зміну в політику публікації статей, де говорилося, що жодне  з видань, що входять у комітет, не опублікує результати клінічних досліджень після 2005 року, якщо тільки такі дослідження не були попередньо зареєстровані до їхнього початку.62 Це було зроблено головним чином для того, щоб підтримати рішення фармацевтичної індустрії й дослідників: якщо дослідження принесли позитивні результати, тоді всі хочуть опублікувати їх у самих престижних журналах, які тільки можна знайти. Незважаючи на те що дана заява не мала юридичної чинності, у всіх редакторів журналів було те, чого так хочуть найбільше  й компанії, і дослідники: вони надавали можливість надрукувати статтю у великому журналі. Настоявши на попередній реєстрації досліджень, вони зробили все, що тільки могли, щоб змусити дослідників і спонсорів із числа фармацевтичних компаній зареєструвати свої експерименти. Усе зраділи: проблема була вирішена.
Якщо ви вважаєте, що все це виглядає дивним й, можливо, навіть нереалістичним, коли усуненням найважливішого  недоліку в системі інформування індустрії з оборотом 700 млрд доларів зайнялося неофіційне об'єднання, що складається з декількох редакторів журналів, що не володіє юридичними повноваженнями, то ви, напевно, праві: це й справді   виглядає незвичайно. Хоча всі почали говорити про упереджений відбір інформації для публікації й утаюванні даних у минулому часі, у дійсності ж усе тривало так само, як і раніше, оскільки редактори журналів просто не виконували власних погроз і не стримували обіцянок. Пізніше ми побачимо, якими вагомими  фінансовими стимулами, що спонукують, супроводжували представники компаній свої прохання до редакторів опублікувати роботи з позитивними даними. Розміри стимулів доходили до декількох мільйонів доларів, якими вимірявся доход від друкованих видань і реклами. Але спочатку нам потрібно подивитися, що зробили редактори після того, як вони врочисто й прилюдно дали таку голосну обіцянку в 2005 році.
В 2008 році група дослідників переглянула матеріали кожного клінічного дослідження, опублікованого в першій десятці медичних журналів, кожний з яких був членом ІCMJE, після витікання строку попередньої реєстрації. З 323 досліджень, опублікованих протягом  2008 року в цих надзвичайно авторитетному й вагомому науковому виданнях, тільки половина була зареєстрована належним чином (перед початком проведення, із правильно описаними методами оцінки результатів), а більше чверті всіх досліджень взагалі не було зареєстровано.63 Редколегія ІCMJE просто не стримала своєї обіцянки.
Тим часом у Європі відбувалися дивні події. З незвичайною помпою й галасом Європейське медичне агентство створило журнал реєстрації клінічних досліджень за назвою EudraCT. Законодавство Євросоюзу вимагає, щоб у цей журнал заносилися всі дослідження, якщо в них беруть участь пацієнти з Європи, і більшість компаній скаже вам, що вони виконали свої зобов'язання по забезпеченню прозорості, реєструючи проведені ними заходу. Однак інформація, що втримується в цьому самому журналі, була повністю засекречена. Я можу лише сказати вам, що в ньому втримуються записи приблизно про 30 000 досліджень, тому що ця цифра перебуває у відкритому доступі, але це буквально все, що мені відомо, а більшого не дано довідатися нікому. Незважаючи на те що по законодавству Євросоюзу громадськості повинен з наданий доступ до цього журналу, він залишається закритим для публіки. Створюється воістину якийсь неуявний парадокс: журнал реєстрації клінічних досліджень у Євросоюзі, інструмент прозорості, засекречений і закритий для доступу. З березня 2011 року після шквалу незадоволених статей у ЗМІ (принаймні  , я їх писав) публіці була відкрита інформація з однієї підгрупи досліджень, з якої можна було ознайомитися через веб-сайт EudraPharm. На літо 2012 року, незважаючи на те що агентство затверджує, нібито  журнал тепер відкритий для всіх, відсутні дані принаймні   10 000 досліджень, а пошук по сайті працює дуже погано.64 Це одна із самих дивних речей, з якими мені коли-небудь, доводилося зіштовхуватися, і ніхто, крім чиновників Євросоюзу, ніколи не ставився до даного сайту як до журналу реєстрації клінічних досліджень. Я вуж точно не вважаю його таким. Сподіваюся, що й ви теж. А от ІCMJE і ВІЗ відкрито заявили, що EudraCT не є інформаційним журналом реєстрації й не містить значимої інформації.
Однак у США проводяться нові заходи, які виглядають важливими й необхідними. В 2007 році в парламенті пройшов закон, випущений Керуванням по контролі за якістю харчових продуктів лікарських речовин. Цього разу  все було набагато серйозніше: адже новий закон вимагав реєструвати всі клінічні дослідження будь-яких ліків або приладу на будь-якій стадії розробки, крім першого випробування на людях, якщо вони проводяться в США або мають на увазі одержання якого-небудь сертифіката для випуску на ринок нового препарату. У законі також утримується страхаюча нова вимога: всі результати досліджень повинні бути опубліковані на сайті www.clіnіcaltrіals.gov у формі зі зведеної таблиці протягом  одного року після завершення експериментів. Дана вимога ставиться до кожного дослідження будь-якого сертифицируемого для випуску на ринок ліків, що завершується після 2007 року.
Ще раз - загальна радість і захват. Снову всі повірили, що проблема вирішена. Але вона зовсім не була вирішена по двох дуже важливих причинах.
По-перше, на жаль, навіть якщо й внести в закон безсумнівно корисна вимога, що зобов'язує публікувати всі результати досліджень, починаючи із сучасний момент, це ніяк не відіб'ється на стані справ у медицині сьогодні. Ніде у світі немає такої клініки, де прописувалися б тільки ліки, дослідження яких були проведені протягом  минулих трьох років, і де використають тільки препарати, що надійшли на ринок з 2008 року. Насправді   всі навпаки: більша частина ліків, використовуваних у медицині в даний момент, потрапила на ринок протягом  попередніх 10, 20 або 30 років. Одне з найбільш важких завдань, що коштують перед фармацевтичними компаніями сьогодні, - як створювати ліки, які будуть новими по своїй суті, подібно тим, що з'явилися в період, називаний тепер "золотим століттям" фармацевтичних досліджень, коли були розроблені всі самі популярні засоби від найпоширеніших  хвороб. Можливо, їхнє створення й було чимсь начебто зривання давно дозрілого плода, що висить на низькій гілці древа досліджень, але в кожному разі саме ці таблетки ми приймаємо сьогодні.
Важливіше всього те, що нам необхідно одержати інформацію саме по цих препаратах, тобто  результати тих клінічних досліджень, які завершилися в 2005 або 1995 році. Адже саме їх ми прописуємо сьогодні зовсім наосліп, навмання, будучи обманутими із пристрастю обраними даними результатів досліджень, частково опублікованою інформацією, у той час як безсторонні результати зберігаються в надійному підземному архіві.
Але є й друга, більше вагома причина, чому такі закони повинні сприйматися з відомою часткою сумніву: їхнє виконання повсюдно проігнорували всі виробники ліків. У роботі, опублікованої в січні 2012 року, був вивчений перший зріз досліджень, які повинні були бути обов'язково зареєстровані. Виявилося, що тільки по одному дослідженню з п'яти виконувалися вимоги відносно публікації результатів.65 Можливо, багатьох це зовсім не здивує. Штраф за недотримання вимог законодавства 10 000 доларів у день виглядає солідним і вагомим стимулом, поки ви не усвідомлюєте, що при такій ставці виплати становлять усього лише 3,5 млн у рік - дріб'язок у порівнянні із прибутком, що приносить продаж ліків, рівної 4 млрд доларів у рік. Крім того, за всю історію існування закону про штрафи, у повному розмірі він ще не був стягнений жодного разу.
І тому в цілому я називаю твердження Євросоюзу, ІCMJE, Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин про те, нібито  всі ці проблеми були вирішені, повідомленнями про мнимі коректування. Насправді  , наслідку від них виявилися навіть гірше, ніж невдалі спроби виправити наявні недоліки: вони дали нам помилкове почуття впевненості, що проблема була усунута, а насправді   наша увага просто перемкнулася з одного питання на іншій.
От уже більше п'яти років працівники медицини й учені говорять про вибіркову публікацію даних так, ніби   це була проблема вчорашнього дня, виявлена в 90-х і на початку 2000-х рр., але вдало вирішена. Але проблема зниклих результатів нікуди не ділася, і незабаром ми побачимо, з якою нахабністю й віроломством діють деякі компанії й держоргани, намагаючись зробити все можливе, аби тільки не надавати потрібну інформацію вченим і громадськості.

Що можна зробити?

ІCMJE повинна стримувати обіцянки. Євросоюз повинен перестати смішити людей дурними заявами. Законодавство про внесення виправлень від 2007 року Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин повинне виконуватися, а його дотримання контролюватися. Однак ми чекають інші розчарування, тому я зі список заходів, спрямованих на запобігання приховання даних, до із глави.

Кіт наплакав: спроби одержати дані від держорганів

До цього моменту ми встановили, що лікарі й пацієнти були кинуті напризволяще  долі рядом посадових осіб й організацій, які по наших очікуваннях повинні були зайняти нашу сторону й вирішити проблему зниклих даних, тому що їхня відсутність приносить велика шкода здоров'ю пацієнтів усього світу. Ми побачили, що уряду різних країн не вживають ніяких дій проти тих, хто відмовляється публікувати результати проведених досліджень, причиняючись, начебто вони вже обнародувані. Також не вживає ніяких дій на державному рівні проти компаній, які не реєструють клінічні дослідження. Ми побачили, що редактори медичних журналів продовжують із дані незареєстрованних досліджень, причиняючись, нібито  ця реєстрація мала місце. Ми побачили, що комітети з етиці не наполягають на публікації всіх даних, незважаючи на те що їх декларируемая ціль - захищати пацієнтів. І ми побачили, що професійні органи не вживають ніяких дій проти того, що явно виглядає як порушення правил проведення досліджень, незважаючи на наявність фактів, що доводять, що проблема приховання інформації з до масштабів епідемії.66
У той час як публикуемые наукові дані грубо з, хотілося б сподіватися, що є хоча б один орган, куди можуть звернутися пацієнти й лікарі, щоб одержати доступ до результатів: урядові відомства по нагляду за поширенням медикаментів. Вони одержують більші обсяги даних від фармацевтичних компаній під час сертифікації їхніх препаратів, і в число їхніх обов'язків вуж точно входить захист інтересів пацієнтів і забезпечення їхньої безпеки. Хіба не так? Однак, як це ні смутно визнавати, з  урядових відомств, що служать, виявляє собою ще один приклад небажання допомагати нам, тому що в захисті наших інтересів відмовили навіть ті, хто за законом зобов'язаний захищати їх. У цьому розділі ми розглянемо три основних порушення. По-перше, держвідомства не перші, хто одержує інформацію. По-друге, процес передачі інформації лікарям і пацієнтам організований з рук геть погано, а дані передаються не в повному обсязі, лише крупиці. Нарешті, якщо ви намагаєтеся одержати всю інформацію, що надала фармацевтична компанія в держвідомство - всі документи, довгі лікарняні форми, за кожною з яких коштує чиєсь життя, - чиновники починають лагодити вам перешкоди, блокують доступ і тягнуть час по нескольку років, навіть якщо мова йде про ліки, що виявилося шкідливим і неефективним. Жоден  з фактів, які я викладу далі, нікому не додасть надії й оптимізму.

Перше: інформація приховується від держвідомств 
Пароксетин - широко використовуваний антидепресант із класу ліків, відомих за назвою селективні інгібітори зворотного захоплення серотонина (СИОЗС). Ви довідаєтеся більше про цей клас препаратів небагато пізніше, але тут я привів пароксетин як приклад  для того, щоб показати, як компанії скористалися наданої їм уседозволеністю, почали приховувати інформацію й знайшли проломи в нашому недосконалому законодавстві, що вимагає розкриття інформації про експерименти. Ми побачимо, як GSK приховує дані, які розкривають щиру сутність цього антидепресанту, і навіть факти, що підтверджують наявність у нього шкідливих побічних ефектів, але, що важливіше всього, ми побачимо, що всі ці дії компанії абсолютно законні.
Щоб зрозуміти, чому так відбувається, спочатку нам потрібно вивчити всі виверти, використовувані компаніями під час процесу одержання сертифіката на ліки. Медичні засоби, що попадають на ринок, не застосовуються безсистемно при всяких розладах: для кожного конкретного випадку використання ліки, для лікування певної хвороби потрібно одержувати окремий сертифікат на те саме   засіб. Так препарат може бути сертифікований для лікування, наприклад, рака яєчника, але не мати сертифіката, що дозволяє його використання при раку грудей. Це не означає, що він неефективний при лікуванні цього захворювання. Компанія може мати у своєму розпорядженні достовірні факти, що підтверджують дієвість препарату для лікування раку груди, але, можливо, вона просто не стала витрачати засоби й зусилля на одержання офіційного сертифіката, що санкціонує його використання при лікуванні ще одного захворювання. Однак лікарі можуть і без цього прописувати засіб при раку грудей, якщо вже їм так хочеться, тому що ліки є в наявності для виписки по рецепті, а на аптекарських складах лежать сотні коробок з таблетками, які тільки й чекають своєї години. При цьому в строгому розумінні на препарат є тільки один маркетинговий сертифікат, що санкціонує його використання лише при раку яєчника. У такій ситуації лікар буде прописувати ліки законно, але що називається "не за показниками".
Дуже поширена ситуація, коли одержання сертифіката на ліки проти конкретної хвороби для випуску препарату на ринок перетворюється в довгий і дорогий процес. Якщо лікарі знають, що є засіб, що підтвердив свою ефективність проти якої-небудь хвороби в ході грамотно проведених клінічних досліджень, було б нерозумно й жорстоко з їх боку не прописати його просто тому, що компанія не подала офіційної заявки на сертифікацію даного препарату проти й іншої хвороби. Я опишу всі основи цього процесу докладно трохи пізніше. Зараз вам потрібно знати лише те, що використання будь-якого препарату при призначенні дітям повинне розцінюватися як окремий випадок призначення, що офіційно дозволяється після одержання окремого маркетингового сертифіката, відмінного від того, котрий регламентує використання тих же самих ліків при лікуванні дорослих людей.
Така вимога обґрунтована в багатьох випадках, тому що діти можуть реагувати на ліки інакше, чим дорослі, тому побічні й позитивні ефекти можуть бути дуже різними, а виходить, необхідно проводити окремі дослідження ліків на більше молодих пацієнтах. Але цей юридичний казус має й свої недоліки. Одержувати сертифікат на використання ліків при кожній конкретній хворобі - тривалий і складний процес, що вимагає виконання величезного обсягу паперової роботи й проведення ряду спеціальних досліджень. Часто вони бувають такими дорогими, що компанії не витрачають засобів на одержання ліцензії, що дозволяє призначати препарат дітям, тому що цей ринок звичайно набагато менше.
Однак, як ми бачили вище, як тільки ліки з'явилися в аптеках країни для лікування якогось одного конкретного захворювання, його можна прописувати абсолютно проти чого завгодно й кому завгодно. Тому препарат, на який отримана ліцензія для використання при лікуванні дорослих, потім прописується дітям інтуїтивно, виходячи із припущення, що він, принаймні  , не принесе їм шкоди, або на підставі результатів досліджень, що побічно підтверджують його ефективність при лікуванні дітей. Але так даних, мабуть, буде недостатньо для проходження офіційної процедури для одержання окремого маркетингового сертифіката на його використання при лікуванні хвороб у дітей. До того ж якщо мова йде про препарат, ринок якої так малий, компанія не може витрачати засоби для одержання окремого сертифіката, що дозволяє прописувати ліки дітям.
держвідомства вже визнали, що прописування ліків дітям "не по призначенню", без належного дослідження, являє собою серйозну проблему, і тому недавно вони почали шукати стимули, які підстьобнули б компанії проводити додаткові дослідження й офіційно одержувати необхідні ліцензії. Одним з таких стимулів може стати продовження дії патенту, що дуже вигідно для виробників ліків. Всі ліки переходять у розряд загального надбання через 10 років після появи на ринку й стають чимсь начебто парацетамола - усі можуть їх купити дуже дешево. Якщо компанія одержує піврічне продовження патенту на ліки на кожен випадок його використання, тоді із цього препарату можна буде дістати більший прибуток. Це гарний приклад прагматичного відносини держвідомств до проблеми й зразок творчого підходу до формування пропозицій. Одне лише ліцензування використання ліки для лікування дітей не принесе компанії більших додаткових засобів, тому що лікарі вже й так прописують їм цей препарат навіть без сертифіката й наявності надійних підтверджуючих даних, просто тому що інших варіантів немає. Тим часом шість додаткових місяців патентного строку для популярних ліків - значний плюс, якщо "дорослий" ринок ліків досить великий.
Багато суперечок виникає щодо того,  чи ведуть фармацевтичні компанії чесну гру в торзі з госорганами. Наприклад, з тих пор як Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин запропонувало компаніям таку угоду, був виданий ряд педіатричних ліцензій приблизно на 100 ліків, однак більшість із них застосовуються від хвороб, які не дуже поширені в дітей, такі як виразка шлунка або артрит. При цьому було набагато менше заявок для менш вигідних препаратів, які можуть прописуватися дітям, таких як більше сучасні ліки, називані "біологічними макромолекулярними з'єднаннями". От такий вийшов парадокс.
Коли GSK подала заявку на ліцензоване використання пароксетина для лікування дітей, незвичайна ситуація привернула увагу громадськості й влади, що вилилося в проведення самого довгого в історії Великобританії розслідування у фармацевтичній індустрії. Про розслідування стало відомо в 2008 році. Під час його з'ясовувалося,  чи можна залучити компанію до кримінальної відповідальності.67 Виявилося, що діяння компанії - приховання важливих даних, що ставляться до безпеки й ефективності, які лікарі й пацієнти повинні були побачити, - було просто неетичним учинком і піддавало ризику дітей в усім світі, однак наше законодавство щодо цього  було настільки слабким, що GSK не можна було обвинуватити в якому-небудь злочині.
Між 1994 й 2002 роками компанія провела 9 досліджень пароксетина на дітях.68 Перші два не виявили ніякої ефективності, але компанія не почала спроб проінформувати про це покупців за допомогою внесення виправлень у пам'ятці на ліки, що висилалася всім лікарям і пацієнтам. Насправді   після того як дослідження були завершені, у документі, призначеному для внутрішнього використання управлінського персоналу компанії, говорилося: "Було б неприйнятним з комерційної точки зору виступити із заявою, що ефективність препарату не була продемонстрована, тому що це зашкодило б репутації пароксетина". Через рік після складання цієї внутрішньої службової записки було зроблено 32 000 призначень на пароксетин для лікування дітей в одній тільки Великобританії. У той час як компанія знала про неефективність ліків при лікуванні маленьких пацієнтів, вона не квапилася сповіщати про це лікарям, хоч і була в курсі щодо того, що його приймає велику кількість дітей. Протягом  наступних декількох років було проведено ще кілька досліджень (9 у цілому ), і жодне  з них не довело ефективності ліків при лікуванні депресії в пацієнтів молодших віків.
Надалі  положення тільки збільшилося. Діти не просто приймали препарат, що не робив на них ніякої дії (і компанія знала про це), але й страждали від ряду побічних ефектів. Їхня наявність повинне матися на увазі як саме собою що розуміє, тому що будь-яке діюче лікування робить побічні ефекти, і лікарі приймали це в розрахунок поряд з передбачуваною користю від препарату, який у цьому випадку не було. Але ніхто не знав, наскільки серйозними були побічні ефекти, тому що компанія не повідомила лікарям, пацієнтам або навіть держвідомствам про не дуже гарні результати при оцінці шкідливих властивостей препарату, про які стало відомо в ході досліджень. А все через лазівку в правилах (про неї мова йтиме нижче): фармацевтичним компаніям потрібно було повідомляти в держвідомства про побічні ефекти, виявлених у ході досліджень, тільки стосовно до конкретного використання, що заявлялося у формі на сертифікацію препарату. Через те що використання пароксетина при лікуванні депресії в дітей дозволялося "не по призначенню", без сертифіката, в GSK на той момент часу не було зобов'язань за законом повідомляти кому-небудь, що побічні ефекти були виявлені.
Багатьох довгий час турбував ту обставину, що пароксетин може підвищувати ймовірність здійснення самогубства, тому що люди, що страждають депресією, і так схильні до суїциду. Є також підстави думати, що, коли пацієнти вперше виходили з депресії й залишали за плечима млявість і байдужність до життя, які завжди супроводжують людину в періоди поганого настрою, у їхньому житті міг наступити період, під час якого вони могли б з більшою ймовірністю розстатися з життям, просто тому що при повторному приступі симптоми підсилювалися.
Крім того, на щастя, самогубство відносно рідке явище. Щоб відстежити такий побічний ефект, як підвищена схильність до суїциду, вам потрібно спостерігати за досить більшою кількістю людей, що приймають ліки. До того ж суїцид не завжди точно фіксується у свідченні про смерті, тому що коронеры й лікарі неохоче виносять вердикт, що багато хто порахують ганебним, тому сигнал, що ви спробуєте виявити в дані дослідження, буде не зовсім явним. Суицидальные думки або спроби самогубства більше поширений, чим сам добровільний відхід з життя, тому їх легше виявити, однак їх складно помітити в   даних, що щодня збирають, тому що інформацію про цьому часто не повідомляють лікарям, а там, де вона є, вона закодована всіма можливими способами. Через всі ці складності вам потрібно мати кожен фрагмент даних, що тільки можна одержати, щоб довідатися,  чи викликають ці ліки думки про самогубство або суицидальное поводження в дітей. І вам знадобиться велика кількість досвідчених фахівців із широким спектром умінь, які будуть вивчати дані й аналізувати їх.
У лютому 2003 року GSK зненацька надіслала в Агентство Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів пакет документів, де оцінювалася ймовірність здійснення самогубства внаслідок прийому пароксетина й приводився аналіз побічних ефектів, зроблений в 2002 році під час проведення компанією досліджень, історія яких іде в минуле на 10 років. Аналіз показав, що підвищеного ризику здійснення самогубства не було. Однак це було невірно, нехай на той момент і зложилася заплутана ситуація: дані досліджень на дітях були перемішані з даними, зібраними при дослідженнях на дорослих, де було набагато більше учасників. У результаті будь-які ознаки підвищеного ризику здійснення самогубства серед дітей, що приймають пароксетин, розчинялися в загальній масі даних.
Пізніше в 2003 році GSK організувала зустріч із Агентством Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів для обговорення іншого питання, що має відношення до пароксетину. Наприкінці  цієї наради представники GSK випустили резюме, де повідомлялося, що компанія планувала подати пізніше цього року  заявку на одержання спеціального маркетингового сертифіката, що дозволяв прописувати препарат дітям. При передачі документа було сказано, що Агентство по контролі за оборотом ліків і медичних товарів, можливо, побажає довідатися, що компанія приділила увагу вивченню питання безпеки ліки: підвищений ризик здійснення суїциду серед дітей, що страждають депресією й приймали пароксетин, був зіставлений з імовірністю виникнення цього ж явища в пацієнтів, що одержували плацебо.
Це була надзвичайно важлива інформація про побічні ефекти, що надали після дивовижної затримки, так ще й неофіційно, у такій неприпустимій формі. В GSK знали, що препарат прописується дітям, а також те, що він викликає побічні ефекти в цієї групи пацієнтів, однак компанія вирішила не розкривати безсторонні дані. Коли вони все-таки  були надані, інформація не підносила як сигнал про явну небезпеку засобу для дітей, що вимагав термінового втручання відповідного департаменту держвідомства. Замість цього інформація була представлена у вигляді неофіційного зведення, де приводилися рекомендації з використання ліків у майбутньому. Незважаючи на те що документ був вручений не тій команді фахівців, співробітники Агентства по контролі за оборотом ліків і медичних товарів, що були присутнім на нараді, зуміли розпізнати  нову проблему, що спливла. Пішла бурхлива реакція: були проведені аналізи, і протягом  місяця був висланий лист всім лікарям, де їм радили не прописувати пароксетин пацієнтам молодше 18 років.
Як могло так відбутися, що наші системи одержання даних від компаній виявилися настільки поганими, що виробники ліків можуть просто сховати важливу інформацію, що доводить, що препарат не просто неефективний, але вкрай небезпечний? Проблема має дві сторони: по-перше, забезпечення доступу держвідомств, по-друге, забезпечення доступу лікарів.
Немає ніякого сумніву, що в законодавстві є ряд пробілів, і ми із тривогою побачили, з якою радістю GSK скористалася ними. Як я вже згадав, компанія не була зобов'язана за законом передавати інформацію, тому що призначення ліків дітям виходило за рамки, позначені виданої офіційно ліцензією, навіть якщо в GSK і знали, що препарат прописується всім пацієнтам. Насправді  , з дев'яти проведених компанією досліджень в Агентство по контролі за оборотом ліків і медичних товарів були передані результати тільки одного, тому що тільки воно одне проводилося на території Великобританії.
Після цього випадку Агентство по контролі за оборотом ліків і медичних товарів й Євросоюз змінили законодавство, хоч і внесли в нього не цілком адекватні виправлення. Вони поставили за обов'язок компаніям передавати дані про безпеку ліки, навіть якщо вони ставилися до його використання у випадках, не згаданих у ліцензії, і тим самим ліквідували лазівку, якою скористався виробник пароксетина. Дивно, але дана вимога не ставилася, наприклад, до досліджень, проведеним за межами Євросоюзу.
Даний випадок свідчить про наявність проблеми - однієї з тих, що лейтмотивом проходять через весь розділ статті: для того, щоб оцінити достоїнства й недоліки ліків, ученому потрібні всі  дані. Інформація з деяким із проведених GSK досліджень була частково опублікована, але цього не досить. Ми вже знаємо, що, якщо нам пропонуються тільки відібрані компанією дані, у нас створюється помилкова картина. Крім того, нам потрібна додаткова інформація з іншої, більше простій причині. Саме вона змушує нас збирати якнайбільше   даних. Справа в тому, що сигнали про небезпеці часто дуже слабкі, неявні й трудноуловимы. Суицидальные думки й планування самогубства рідкі для дітей, навіть якщо вони страждають депресією й приймають пароксетин, тому потрібні відомості, зібрані від великої кількості пацієнтів, щоб після їхнього зіставлення можна було розрізнити в загальному обсязі даних сигнал про небезпеці. У випадку з пароксетином вона стає очевидної, коли побічні ефекти, замічені під час всіх досліджень, зводяться разом й аналізуються.
Слідом за цим розкривається й інша явна вада в поточній системі: результати цих досліджень, дані про ступінь небезпеки ліки і його ефективності, надаються в держвідомство таємно, а чиновники проводять закриті засідання й виносять рішення. Це дуже більша проблема, тому що для вивчення таких складних питань завжди потрібно трохи голів. Я не думаю, що працюючі в Агентстві по контролі за оборотом ліків і медичних товарів люди недоброзичливо настроєні або некомпетентні. Я знаю багатьох з них і можу сказати, що вони досить розумні й приємні в спілкуванні. Але ми не повинні довіряти їм проведення аналізу даних обособленно, як не повинні доручати один-єдиної організації аналізувати набір яких-небудь відомостей автономно, без участі інших експертів. Потрібно іноді дозволяти стороннім дивитися собі через плече, перевіряти свою роботу, потрібно створювати умови змагання, пропонувати здорову критику, щоб робота виконувалася швидше й краще й т.д..
Сформована ситуація виглядає навіть гірше тієї, коли вчені відмовлялися ділитися даними первинного дослідження, тому що, принаймні  , у науковій статті втримувалося багато інформації про те, що було зроблено і як. Вся робота держвідомства зводиться лише до випуску накиданого на швидку руку короткого резюме: щось начебто "Побічні ефекти є" або "Побічних ефектів ні". Така манера працювати суперечить науковим методам, але ж тільки на них одних і можна повністю покластися. Тут кожен учений пояснює, як була підтверджена ефективність і безпека препарату, ділиться з колегами методами й результатами й дозволяє іншим вирішувати,  чи згодні вони з тим, як були оброблені й проаналізовані дані.
Однак при визначенні ступеня безпеки й ефективності ліків, виконанні одного з найбільш важливих аналізів, які робляться в науці, ми повністю зневажили правилами проведення дослідження: ми дозволили, щоб усе відбувалося за закритими дверима, тому що фармацевтичні компанії вирішили нікому не надавати результати своїх клінічних досліджень, крім держвідомств, і робити це негласно, потай від усіх. Отже, найбільш важлива робота в доказовій медицині, у рамках якої доводиться усувати проблеми, звичайно розв'язувані тільки спільно, виконується однією організацією й при цьому таємно.
Ця нездорова й перекручена таємність виходить навіть за межі держвідомств. NІCE, Національний інститут охорони здоров'я і якості медичної допомоги, наділений повноваженнями випускати рекомендації про те, які види лікування найбільше економічно вигідні і які працюють ефективніше всього. Ця організація перебуває в тім же положенні, що й ми з вами: у неї немає абсолютно ніякого юридичного права мати доступ до даних про безпеку або ефективність ліків, якщо компанія не хоче надавати їх, і навіть якщо в держвідомств уже є такі дані. Для погоджень досліджень по одній технології й по одним лікам вони просять компанію надати всю інформацію, який та порахує потрібним поділитися. Якщо мова йде про лікування, що стосується всіх сфер медицини, вони більше педантичні щодо того, що публікується в журналах. У підсумку навіть у Національний інститут можуть бути вислані перекручені, відредаговані й урізані дані.
Іноді адміністрації Національного інституту вдається одержати доступ до додаткових, неопублікованих даних фармацевтичних компаній. Це та інформація, яку не можна бачити лікарям і пацієнтам, незважаючи на те що саме вони приймають рішення,  чи прописувати ліків або приймати їх. Однак коли Інститут, нарешті, все-таки  одержує таку інформацію з неофіційного каналу, вона часто надається на умовах строгої конфіденційності, що приведе до випуску й публікації досить дивних документів. Наприклад, на наступній сторінці ви можете побачити один з документів, випущених Національним інститутом охорони здоров'я, у якому обговорюються достоїнства препарату за назвою "Луцентис". Це надзвичайно дорогі ліки, одна доза якого коштує більше 1 000 фунтів стерлінгів і вводиться голкою в око при стані за назвою гостра макулодистрофия.

Як ви бачите, резолюція Національного інституту по оцінці ефективності препарату піддалася редакції. Жирним чорним кольором були заштриховані не тільки дані по ефективності лікування препаратом, щоб ні лікар, ні пацієнт не побачили, що там було надруковано, але й назви деяких досліджень, тому читач навіть не знає про їхнє існування й не має порівняльної інформації про їх. Турбує найбільше  те, що, як ви бачите, останній пункт, де мова йде про побічні ефекти, також заштрихований. Я спеціально привів тут всю сторінку цілком, тому що побоювався, що, якщо я зроблю по-іншому, документ буде виглядати занадто дивно й читач не повірить мені. Такий строгий контроль за наданням даних ведеться не завжди, і не завжди у відповідь на запити висилають документи в такому вигляді. Однак випадок говорить про абсурдності сформованої ситуації, існування якої не можна не визнати: офіційні документи, випущені серйозними відомствами, подаються в такому вигляді, що їх неможливо прочитати звичайній людині.69
Так чому б нам усім - лікарям, пацієнтам і Національному інституту - не надати вільний доступ до інформації з досліджень, який володіють держвідомства? Саме про це я й запитав Кента Вудса з Агентства Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів і Ханса Георга Эйхлера, директори Європейського медичного агентства в 2010 році. І той, і інший незалежно друг від друга дали той самий   відповідь: людям, що не входять у число співробітників держвідомств, не можна довіряти таку інформацію, тому що вони можуть невірно інтерпретувати її або навмисно, або через  некомпетентність. І той, і іншої в різний час (хоча я догадуюся, що вони часто спілкуються один з одним на вечірках) розповіли про випадок з комбінованою вакциною для профілактики кору, епідемічного паротиту, краснухи й вітряної віспи, привівши її як  класичний приклад, як ЗМІ можуть спровокувати масову паніку при відсутності яких-небудь фактів і створити небезпечну ситуацію в суспільстві. А що якщо вони опублікують неопрацьовані дані оцінки безпеки ліки, а люди, що не вміють правильно аналізувати інформацію, побачать у цифрах те, чого там ні, і це змусить пацієнтів перестати приймати ліки, від якого залежить їхнє життя?
Я погоджуся з тим, що такий ризик існує, але я також упевнений, що пріоритети, розставлені моїми респондентами, неправильні. Я думаю, що переваги спільної роботи, коли багато людей одночасно трудиться в ім'я дозволу життєво важливих проблем, величезні, а бажання убезпечити себе від панікерів - не виправдання для приховання даних. Фармацевтичні компанії й держвідомства також говорять, що ми вже можемо одержати всю інформацію, що нам потрібна, на сайті госорганов у формі резюме. Ми незабаром побачимо, що це неправда.

Друге: держвідомства заважають одержати доступ до даних, які в них є  
Коли виробників ліків починають обвинувачувати в прихованні інформації, вони часто обурюються й заявляють, що вже надали всі дані, які потрібні лікарям і пацієнтам, щоб вибрати ліки для лікування. "Ми відсилаємо всі дані в держвідомства, - говорять вони. - Ви можете одержати всю інформацію в них". Подібним образом реагують і держвідомства, представники яких вам скажуть: "Потрібно всього лише відвідати наш сайт, де ви легко знайдете всі потрібні вам дані". У дійсності ж і ті, і інші ведуть заплутану гру, а лікарям і вченим, що намагається знайти інформацію з ліків, доводиться йти обхідними шляхами, по крупицях збираючи дані, які важко знайти і які часом нещадно перекручені.
По-перше, як ми вже з вами знаємо, у держвідомствах є дані не по всіх дослідженнях, а тими, які в них є, вони не бажають ділитися. У зведених документах надається інформація з ранніх досліджень, проведеним для одержання дозволу для випуску ліків на ринок, але тільки по тимі випадкам використання цього препарату, на які видана ліцензія. Навіть якщо в держвідомстве є дані по безпеці використання ліки у випадках "не по призначенню" (згадаєте наведений вище приклад з пароксетином), чиновники усе ще не зробили інформацію цих клінічних досліджень надбанням громадськості. Вона так і лежить собі спокійно в папочках у якому-небудь офісі.
Візьмемо, приміром , дулоксетин - ще один препарат із групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотонина. Він дуже розповсюджений, і звичайно прописується як антидепресант. При клінічних дослідженнях, під час яких перевіряли ефективність ліків стосовно до зовсім іншого захворювання (їм лікували нетримання), мали місце кілька явних випадків самогубств.70 Це важлива й цікава інформація. У Керуванні по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин провели вивчення цього питання й прийшли до висновку, що необхідно оцінити,  чи був значним ризик здійснення суїциду при прийомі ліків. Але ви не знайдете всього цього на сайті відомства, тому що дулоксетин ніколи не ліцензувався як засіб для лікування нетримання.71 Дані досліджень використалися Керуванням по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин тільки як  інформація до міркування для співробітників відомства. Це звичайна ситуація.
Але навіть якщо вам і дозволено побачити результати досліджень, що зберігаються в держвідомствах, знайти цю інформацію на їхніх суспільних сайтах надзвичайно складно. Функція пошуку на сайті Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин звичайно не працює, а подача інформації на сторінках організована безсистемно й з рук геть погано: зустрічається багато пропусків у тексті, занадто мало даних для перевірки,  чи були дослідження сплановані таким чином, щоб принести результати на користь спонсора. Ще раз повторимося, що частково й тут через всі ці недоліки, через звичайну недбалість, недбалості й некомпетентності неможливо одержати доступ до основної інформації, що нам потрібна. Виробники ліків і держвідомства заперечують це. Вони говорять: якщо ви пошукаєте на сайті, те все там знайдете. Так давайте спробуємо швидко пройтися по всіх етапах пошуку по ресурсах державних служб. Випадок, про яке я хочу розповісти, був описаний три роки тому в JAMA як  корисна ілюстрація того, якої хаотичним став сайт Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин.72 Спробуємо зробити т же саме сьогодні, щоб довідатися, що нічого не змінилося.
Отже, давайте, наприклад, спробуємо знайти результати всіх наявних у наявності в Керуванні по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин досліджень, які проводилися для вивчення властивостей ліки за назвою прегабалин, стосовно до випадків, коли препарат використався як знеболюючий засіб для діабетиків, чиї нерви вже уражені хворобою (цей стан називається діабетична периферична нейропатия). Нам хотілося б побачити рецензію Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин, випущену по даному випадку використання препарату. Це документ у форматі PDF, де втримуються дані про всі дослідження. Але якщо спробувати шукати словосполучення "рецензія на прегабалин", скажемо, на сайті Керування, ви одержите у відповідь на такий запит біля сотні документів. Жоден  з них не має ясного заголовка й жоден  з них не є рецензією Керування на результати досліджень прегабалина. Якщо ви введете номер заявки, унікальний ідентифікатор для кожного документа Керування, система не видасть вам взагалі нічого.
Якщо повезе, вам удасться потрапити на сторінку "Ліків" на сайті Керування. Увівши слово "прегабалин", ви одержите три заявки, подані в Керування. Чому три? Тому що є три різних документи, що ставляться до трьох різних випадків, при яких може застосовуватися прегабалин. На сайті З не говориться, про який стан мова йде в кожному із трьох документів, тому вам доведеться з'ясувати це самому методом проб і помилок. Це не так просто, як здається. Прямо переді мною лежить потрібний документ - рецензія по застосуванню прегабалина для лікування діабетичної периферичної нейропатии. У ньому майже 400 сторінок, але до 19-й сторінки ніде не згадується про діабетичної периферичний нейропатии. На початку з ні пояснювальної записки, ні титульного аркуша, ні змісту - жодної  підказки про те, що це може бути за документ. Зміст документів, які отсканированы й підшиті в один гігантський файл, постійно міняється, вони перескакують із однієї теми на іншу.
Якщо ви з або не дуже розбираєтеся в комп'ютерах, то можете подумати, начебто перед вами перебувають матеріали в електронному вигляді, збережені у форматі PDF, що спеціально розроблений для зручності обміну електронними документами. Любою користувач із, що, якщо ви хочете знайти який-небудь текст в електронному документі, це легко зробити за допомогою команди "Знайти". Уводите, наприклад, словосполучення "діабетична периферична нейропатия", і комп'ютер відразу  знаходить фразу. Так адже з! На відміну від всіх інших серйозних урядових документів світу, файли у форматі PDF, розміщені на сайті Керування, являють собою ряд фотографій сторінок тексту, а не сам текст. Це означає, що ви не зможете нічого знайти по ключовій фразі. Замість цього вам доведеться копітко й вдумливо читати всі підряд сторінку за сторінкою.
Я можу з. Підемо далі. На 17-й сторінці є щось начебто змісту, однак номера сторінок у ньому зазначені невірно. На цьому закінчимо, мабуть. Неможливо зрозуміти, для чого вся ця заплутаність і хаос. Адже проблеми з пошуком документів викликані не технічними накладками, що виникли при проведенні клінічних досліджень, а відомству навряд чи буде потрібно багато засобів, щоб виправити всі недоліки. Проблема ясна, вирішити її просто, але ніхто нічого не робить, і саме оптимістичне пояснення, яке можна запропонувати - все це наслідок безалаберности й халатного відношення до роботи.
Це просто дійсне нещастя. Якщо вам удасться розкопати цей документ і розшифрувати його, ви виявите, що він повний жахливих перлин. Тут ви знайдете ідеальні приклади ситуацій, коли компанія-виробник ліків використали сумнівні статистичні методи для планування й аналізу дослідження, внаслідок чого результати із самого початку повинні були перебільшити ефективність ліків.
Наприклад, у п'ятьох дослідженнях прегабалина багато пацієнтів вибуло з участі в них. Це звичайна річ при проведенні досліджень, у чому ви незабаром переконаєтеся, і самі побачите, як часто це трапляється, тому що в процесі лікування багато хто розуміють, що на них препарат не діє або проявляються важкі побічні ефекти. Під час таких досліджень ви вимірюєте інтенсивність болю через регулярні тимчасові інтервали. Але якщо трохи пацієнтів вибуває, то встає питання: яке значення болю вказати в таблиці результатів для них? Ми знаємо, що    люди, що вибувають із досліджень, найчастіше почувають себе гірше всіх при прийомі ліків.
Фармацевтична компанія P?zer вирішила використати метод перенесення даних останнього спостереження, що означає тільки одне: наші з починають виправдуватися. Ви берете останнє значення інтенсивності болю, що хворі випробовували при прийомі ліків на момент перед вибуттям, і вказуєте це значення у всіх інших клітинках, що залишилися порожніми, після того як пацієнти перестали приходити на наступні консультації з лікарем.
Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин не погодилося з таким підходом. Там підкреслили, і цілком обґрунтовано, що стратегія компанії P?zer може змусити ліки виглядати більш привабливо, ніж воно є насправді  . Для більше чесної картини нам варто прийняти, що вибулі перестали приймати препарат через побічні з, тому значення йнтенсивності болю для них повинні відбивати реальність, що свідчить про те, що вони ніколи не одержать полегшення від цих ліків при звичайному використанні. Правильний рівень болю, якім потрібно зафіксувати для них, той біль, що спостерігалася на початку дослідження, перше ніж  вони почали приймати препарат (цей метод називається перенесенням даних основного вихідного рівня). Аналіз був перероблений належним чином і став виглядати більш скромно, тому що була вироблена більше об'єктивна точка зору на ефективність ліків. У результаті з'ясувалося, що використання методу переносу останнього спостереження завищувало дані по зниженню болі майже на чверть.
Отож  у чому виверт! Результати чотирьох з п'яти цих досліджень були потім опубліковані в наукових журналах з експертними оцінками фахівців. У таких виданнях лікарі звичайно шукають факти, що підтверджують,  чи діє чи ліки ні (дані одного дослідження не були опубліковані зовсім). У всіх чотирьох опублікованих роботах при аналізі результатів використався метод перенесення даних останнього спостереження, шахрайський метод, що завищує із властивості ліків. Ніхто з авторів дослідження не визнає, що метод останнього спостереження - техніка, за допомогою якої завышается ефективність препарату.
Ви тепер розумієте, чому так важливо мати доступ до всієї інформації, що тільки можна добути по кожному дослідженню ліків. Однак від нас не тільки приховують дані по клінічних дослідженнях. У самих використані під час роботи методах зустрічаються часом серйозні огріхи. Диявол ховається в дріб'язках, тому у світі проводиться багато сумнівних досліджень, як ми незабаром побачимо. У них можуть зустрічатися такі помилки, які важко виявити навіть при ретельному вивченні повних наукових праць, не говорячи вже про короткі неінформативні зведення, що випускають державні відомства по контролі за поширенням ліків. Крім того, ми дуже незабаром побачимо, як часто зустрічаються невідповідності між зведеннями Керування й тим, що насправді   трапилося під час досліджень.
Щоб довести це, нам потрібно роздобути більше докладні матеріали по кожному дослідженню. Такі документи називаються звітами про клінічне дослідження (ОКИ). Звіт розбитий на кілька частин й іноді включає кілька тисяч сторінок, однак такі документи досить повні, щоб читач міг реконструювати точно, що відбувалося з усіма учасниками експерименту. Викладені в них дані також допоможуть вам довідатися, де шукати тіла. Виробники ліків надають звіти про клінічне дослідження в Керування - але тільки для формально ліцензованих випадків використання ліки, - тому й будь-яка фармацевтична компанія, і держвідомство повинні бути ради передати їх нам.
Незабаром ми побачимо, що відбудеться, якщо попросити їх про це.

Третє: держвідомства не бажають ділитися звітами про проведення досліджень, які в них є  
В 2007 році дослідники з Nordіc Cochrane Centre працювали над складанням систематичного огляду по двох дуже популярних засобах для схуднення - орлистату й римонабанту. Систематичний огляд, як ви вже знаєте, це високоточне зведення фактів, що розкривають ступінь ефективності препарату. Такі огляди надзвичайно важливі, тому що з їхньою допомогою ми найкраще  можемо побачити щирі властивості ліків, включаючи побічні ефекти. Але для складання систематичного огляду необхідний доступ до всіх наявних фактів. Якщо чогось не вистачає, особливо  якщо безсторонні дані навмисно приховані, а одержати доступ до них важко, то створиться перекручена картина дії препарату.
Дослідники знали, що дані досліджень, які вони змогли відшукати в опублікованих наукових статтях, минулого, швидше за все, неповними, тому що негативні результати звичайно воліють не друкувати. Але вони також знали, що в Європейському медичному агентстві(ЕМА), органу по нагляду за використанням лікарських засобів, повинна бути хоч якась інформація, тому що виробники ліків зобов'язані відсилати звіти про дослідження препаратів у держвідомства, коли просувають свою продукцію на ринок. Оскільки державні відомства й служби повинні діяти в інтересах пацієнтів, дослідники з Nordіc Cochrane Centre подали заявку в ЕМА із запитом протоколів досліджень і звітів про дослідження. Це було в червні 2007 року.
У серпні була отримана відповідь від ЕМА. Чиновники вирішили не надавати звіти для цих досліджень, посилаючись на розділ власного уставу, що вимагав захищати комерційні інтереси й інтелектуальну власність фармацевтичних компаній. Дослідники відповіли на це послання майже в той же день, коли прийшов лист із держвідомства. "У звітах не втримується нічого такого, що зашкодить чиїмось комерційним інтересам, - написали вони. - Але якби  навіть у них й утримувалася інформація подібного роду, не могли б служать ЕМА пояснити, чому вони думають, що комерційні інтереси фармацевтичних компаній повинні бути вище здоров'я пацієнтів?"
Тут потрібно зробити перепочинок і подумати, при чому отут ЕМА. Це відомство, що сертифікує й контролює з ліків у всій Європі з метою захисту суспільного здоров'я. Лікарі й пацієнти можуть приймати значимі рішення щодо призначення препаратів, тільки якщо в них є доступ до всіх даних. ЕМА має такими даними, але організація вирішила, що інтереси фармацевтичних компаній важливіше суспільних. Поговоривши з багатьма людьми зі сфери держконтролю, я можу вам відкрити завісу таємниці й розповісти, які умонастрої панують у кулуарах держвідомств. Контролюючі державні відомства, наскільки я зрозумів з досвіду спілкування з їхніми представниками, щиро вірять у те, що якщо вони бачили всі дані й прийняли на підставі результатів їхнього аналізу рішення, те цього повинне бути досить: лікарям і пацієнтам не потрібно бачити й вивчати документ, тому що чиновники зробили всю роботу за них.
Такий спосіб мислення свідчить про нерозуміння чиновниками різниці між рішеннями, які приймають вони, і тими, що приймають лікарі. На відміну від сформовані в них думки, нібито  гарні ліки ліцензуються й попадають на ринок, а погані - ні, все обстоит зовсім не так. держвідомство вирішує питання,  чи принесе взагалі хоч якусь користь суспільству в цілому поява даних конкретних ліків на прилавках аптек, нехай навіть ця користь буде незначної, не цілком певними й обмеженої певними обставинами. Граничні критерії для оцінки корисних властивостей ліків дуже низькі, і як ми побачимо, багато ліків, наявних сьогодні на ринку (насправді   їхня переважна більшість), купуються досить рідко.
Лікареві ж потрібно вивчити ту ж саму інформацію, який володіє держвідомство, щоб прийняти абсолютно інше рішення:  чи допоможуть ці ліки пацієнтові, що сидить перед ним? Той простий факт, що ліки сертифіковані для лікування людей, не означає, що воно особливо ефективне або що воно краще у своєму роді. Насправді   в кожній клінічній ситуації процес ухвалення рішення щодо того, яке засіб краще давати хворому, дуже довгий і складний. Може бути, одні ліки не допомогли пацієнтові, тому ви хочете спробувати інше, з іншого класу препаратів. Може бути, у вашого пацієнта брунькова недостатність, тому ви не хочете прописувати йому найпоширеніший  препарат, тому що він викликає побічні ефекти в людей із хворими бруньками. Може бути, вам потрібно такі ліки, що не взаємодіють із іншими препаратами, що приймає ваш пацієнт.
Всі ці складні обставини змушують нас визнати обґрунтованість наявності великої кількості ліків на ринку: навіть якщо деякі з них у цілому менш діючі, вони можуть виявитися корисними при певних обставинах. Однак для ухвалення рішення нам потрібно вивчити всю наявність , що є в наявності  по лікам. У держвідомствах не повинні думати, що якщо вони сертифікували якісь ліки, виходить, ми можемо сміло прописувати його, не турбуючись більше ні про що. Лікарям і пацієнтам ці дані потрібні так само сильно, як і чиновникам з державних органів по нагляду за поширенням ліків.
У вересні 2007 року представники ЕМА підтвердили фахівцям з Cochrane, що вони не збираються ділитися з ними звітами про дослідження з орлистату й римонабанту. Було надане пояснення, що існує політика ніколи не передавати кому-небудь дані, надані у відомство в рамках процедури сертифікації ліки. З'явилася серйозна проблема. Ці ліки для схуднення прописувалися у величезних кількостях по всій Європі, однак лікарі й пацієнти не могли одержати доступ до важливої інформації, тому не знали,  чи ефективні препарати, наскільки серйозні побічні ефекти, який із двох більше діючий й ін. Безліч важливих питань залишилося без відповідей. Через інформаційний вакуум, що був навмисно створений ЕМА, пацієнти піддавалися потенційної небезпеки, приймаючи прописаний лікарями препарат.
Дослідники звернулися в Європейське бюро по цивільних правах із двома скаргами. По-перше, ЕМА не надало досить переконливих причин відмови доступу до даних, а по-друге, суха відмова, мотивована нібито  необхідністю захищати комерційні інтереси фармацевтичних компаній, був необґрунтованим, тому що результати клінічних досліджень не містили матеріалів комерційного характеру, крім даних по безпеці й ефективності ліків, а саме до них лікарі й пацієнти й хотіли одержати доступ. Дослідники поки ще не знали, що це був тільки початок битви за інформацію, що буде тривати більше трьох років і наприкінці  якої ЕМА буде зганьблено на увесь світ.
ЕМА треба було більше чотирьох місяців на складання відповіді, і протягом  наступного року воно лише підтвердило свою позицію: з погляду  держвідомства, будь-яка інформація, розкриття якої може "побічно зашкодити або зачепити комерційні нтереси окремих компаній", уважається конфіденційною комерційною інформацією. У листі говорилося, що звіти про дослідження можуть містити дані про комерційні плани використання ліки. Дослідники відповіли, що таке малоймовірно, але в кожному разі дана обставина представляється вченим украй значимим, тому що має відношення до більше важливого й злободенного питання: "Одним із імовірних наслідків позиції ЕМА може стати те, що з почнуть усвітати, а їх будуть лікувати неякісними й потенційно небезпечними ліками". Дослідники назвали позицію ЕМА неспроможної з погляду  етики. "І більше того, - говорилося в листі вчених далі, - у колективі співробітників ЕМА спостерігається помітний конфлікт інтересів: ці дані можуть бути використані для того, щоб поставити під сумнів правильність точки зору організації на користь і шкоду від цих ліків". ЕМА так і не змогло пояснити, яким образом з і пацієнти при наданні їм доступу до дослідницьких звітів можуть зашкодити чиїмось комерційним інтересам і чому вони, ці інтереси, уважаються більше важливими, чим здоров'я людей.
Потім через два роки після початку переписки ЕМА зненацька із пластинку. Чиновники раптом почали затверджувати, що звіти про дослідження містять важливі особисті дані    пацієнтів, що брали участь в експериментах. Цей аргумент ніколи не піднімався ЕМА раніше, однак і він далекий від правди. У деяких розділах звітів дійсно могла втримуватися інформація, де зустрічаються особисті дані окремих пацієнтів, у яких спостерігалася незвичайна реакція на прийом ліків або побічні ефекти, але всі вони були зібрані в одному додатку, яке можна було забрати зі звіту.
Висновок Європейського бюро по цивільних правах із гранично простим і зрозумілим: ЕМА не вдалося надати офіційне прийнятне або навіть зв'язне пояснення, чому воно відмовляє дослідникам у доступі до цієї важливої інформації. Суддя виніс попередній вердикт про погану організацію справ в адміністрації ЕМА, і, незважаючи на те що він не був уповноважений викладати подальші міркування із приводу неспроможності відмовок, наданих ЕМА, він все-таки  вирішив піти на це. Складений ним звіт був обличающим. ЕМА попросту не змогло відповісти на серйозне обвинувачення в прихованні інформації із клінічних досліджень, а його дії йдуть врозріз із суспільними інтересами й приносять шкода здоров'ю пацієнтів. Суддя також повідомив, що він сам переглянув всі звіти про дослідження особисто й не знайшов у них ні комерційної конфіденційної інформації, ні яких-небудь відомостей про комерційну розробку препаратів. Твердження ЕМА про те, що задоволення прохання приведе до створення надзвичайно великого навантаження на співробітників організації, також не відповідає дійсності, і труднощі, пов'язані з виконанням такого прохання, явно перебільшені. Особливо , підкреслив суддя, видалення особистих даних пацієнтів там, де вони з, буде дуже простим завданням. Суддя ухвалив, що ЕМА повинне передати дані або надати переконливе пояснення, чому вони не можуть бути надані. Дивно, але ЕМА, державне відомство, що контролює поширення ліків у всій Європі, знову відмовилося передати документи. Протягом  усього цього часу люди піддавалися непотрібним мученням, а деякі навіть, можливо, умерли через недолік інформації з ліків. Однак витівки ЕМА ставали всі эксцентричнее, а вся історія більше нагадувала сюрреалістичний фільм. Обнародування навіть не цілком значимих даних про проведення досліджень, затверджувало ЕМА, на основі яких при читанні звітів і протоколів можна інтуїтивно догадатися про суть експериментів, робило компанію уразливої з комерційної точки зору й впливало на її наміри й плани. Це твердження зберігало силу, на думку ЕМА, навіть якщо ліки вже були випущені на ринок, а інформація була отримана під час останніх клінічних досліджень, на фінальному етапі комерційного процесу розробки ліки. Дослідники назвали відмовку опонентів перекрученням фактів. Вони знали, що найчастіше  ховаються негативні дані, так що будь-яка інша компанія, побачивши негативну інформацію про ці ліки, c меншою ймовірністю випустить конкурента на ринок, якщо з'ясувалося, що ефективність препарату виявилася більше скромної, чим передбачалося спочатку.
На цьому справа не закінчилася. В ЕМА категорично відкинули думку, що життя людей загрожувала небезпека. Чиновники заявили, що тягар доказів лягає на плечі дослідників, які й повинні продемонструвати правильність своєї точки зору. Так простить мене читач, але я вбачаю в такій заяві зневажливе відношення до себе як лікареві, особливо беручи до уваги те, що описано в наступному абзаці. Зовсім очевидно, що якщо лікарі не можуть визначити, яке лікування краще, те вони будуть приймати неправильні рішення, піддаючи пацієнтів непотрібному ризику. Більше того, зовсім очевидно, що чим більше вчених видасть своє компетентне й чесне судження за даними, відкритим для загального вивчення, тим більше ймовірність визначити ступінь шкоди й користі від втручання, і такий підхід набагато ефективніше підходу, якого дотримується держвідомство, коли просто видає коротку резолюцію на препарат начебто "Ефективний" або "Неефективний". Все це ставиться до таких ліків, як орлистат і римонабант, однак те ж саме можна сказати практично про будь-який препарат, і незабаром ми розглянемо багато випадків, коли вчені зауважували шкідливі властивості ліків, які держвідомства залишили без уваги.
Потім в 2009 році один із двох препаратів, римонабант, був вилучений з ринку на підставі, що він викликає психічні розлади й веде до самогубства. Це відбулося під час розпалу битви між ЕМА й дослідниками. Чиновники намагалися довести їхню неправоту, коли ті затверджували, що приховання інформації шкодить пацієнтам.
І отут раптом ЕМА зненацька заявило, що структура дослідження методом випадкової вибірки сама по собі є конфіденційною інформацією.
Насмілюся нагадати вам, якщо ви забули, що перше згадування про проведення клінічного дослідження можна зустріти в Біблії (Данило 1:12), і хоча основні поняття, підходи до них були згодом  удосконалені й видозмінені, всі дослідження, по суті справи, представляють схожі один на одного експерименти, однакові у всіх відносинах, а основні постулати проведення сучасних досліджень були розроблені ще, принаймні  , піввіку назад. Немає ніякого сенсу в заяві, що дані про порядок проведення рандомизированного клінічного дослідження є комерційною, конфіденційною інформацією або ж запатентованим винаходом, що ставиться до сфери інтелектуальної власності.
Все дійство перетворювалося у фарс. У дослідників розв'язалися руки. ЕМА порушувало Хельсинкскую декларацію, міжнародний кодекс етики лікарів, де говориться, що кожна особа, що бере участь у дослідженні, зобов'язано зробити дані досліджень доступними для громадськості. Дослідники знали, що в опублікованих статтях утримуються тільки привабливі результати, і про це ж знали й в ЕМА. Пацієнти продовжать усвітати, якщо ЕМА буде й далі приховувати дані. Вони не з ніякої значимої комерційної цінності. Ті короткі зведення, які ЕМА випускало для публікації, були складені неграмотно, у них зустрічалися неточності. ЕМА було співучасником експлуатації пацієнтів з метою з комерційної вигоди.
Був серпень 2009 року. Дослідники боролися більше двох років за одержання доступу до даних по двох   лікам, що прописують часто. Вони боролися з тією самою організацією, що повинна по суті своєї захищати пацієнтів і займатися охороною суспільного здоров'я. Вони були не одні. Група видавців бюлетеня Presсrіre із Франції намагалася в той же самий час одержати доступ до документів по римонабанту, що зберігається в ЕМА. У відповідь їм вислали якісь марні матеріали, включаючи винятково примітний "Звіт про кінцеву оцінку" зі шведського агентства, що видало дозвіл на продаж ліків набагато раніше. Ви можете ознайомитися повністю із цим документом онлайн. Хоча немає. Ви не можете цього зробити. На наступній сторінці ви побачите те, що надіслали вченим у відповідь на прохання надати науковий аналіз ліків. Саме так виглядав документ, що надало ЕМА в самий шановний медичний журнал Франції.73 Думаю, що все говорить саме за себе - це формене знущання. Хочеться лише додати, що прислані "матеріали" складалися в цілому  з 60 сторінок, які всі виглядали однаково.
Тим часом Cлужба охорони здоров'я Данії передала понад 56 звітів про дослідження в компанію Cochrane (хоча їм було потрібно ще). Скарга від фармацевтичної компанії, що протестувала проти передачі, була відхилена урядом Данії, що не доглянуло у своїх діях ні ознак розкриття комерційної інформації (у звітах її не було), ні значного збільшення адміністративної роботи (її обсяг був мінімальним) і не побачило в методиці проведення рандомизированного дослідження комерційної таємниці (сміховинна думка). Наступив дійсний хаос. ЕМА, що було відповідально за складання журналу реєстрації клінічних досліджень EudraCT, інструмент забезпечення прозорості, що був засекречений, пішло на дуже сильний конфлікт із громадськістю.
Схоже, що організація була готова зробити все можливе, аби тільки не надавати інформацію лікарям і пацієнтам. Як ми побачимо, на жаль, при такому рівні таємності в них на кожен випадок припасені чергові відмовки.

Однак ми підійшли до кінця історії з ЕМА. Організація все-таки  передала повний комплект підсумкових звітів про дослідження судді, нагадавши йому, що вся інформація в них, включаючи зміст кожного тому, була комерційною таємницею. Коли суддя переглянув надані йому документи, його кінцевий вердикт з'явився негайно й звучав однозначно: у звітах немає ні комерційної інформації, ні конфіденційної патентної інформації. "Передайте всі матеріали для суспільного користування негайно", - заявив він. ЕМА дуже неохоче й не відразу погодилося встановити кінцевий строк передачі даних дослідникам, докторам і пацієнтам, яким вони були потрібні. Підсумкова постанова судді бути опубліковано наприкінці  листопада 2010 року.74 Первісна скарга була подана в червні 2007 року. Три з половиною року йшла боротьба. Чиновники з ЕМА лагодили з, приводили помилкові аргументи, і все для того, щоб не був вилучений з ринку один із препаратів, що приносив шкоду здоров'ю пацієнтів і все це час перебувала в продажі.
Після того як цей інцидент був улагоджений, потрібно було зробити певні зміни в ЕМА. Організацію змусили змінити підхід до роботи із зовнішніми організаціями, у результати чого відповідно до  нової політики доступ до звітів про дослідження стало одержати легше (це вікно закрили в 2013 році, про що буде написано в Післямові). Однак навіть політика надання доступу до звітів не давала можливості одержати право на ознайомлення з усіма матеріалами досліджень: в ЕМА часто не було багатьох розділів у деяких зі звітів, не було документів по всіх випадках використання ліків, на які організація видала ліцензію. В ЕМА були тільки запису за минулі кілька років, однак цього було зовсім недостатньо, тому що в сучасній медицині використаються ліки, які випускалися на ринок протягом  декількох десятків років. Про цей пробіл стало відомо після першої заявки, зробленої дослідниками Cochrane, які виграли битву з омбудсменом. Першою групою ліків, по яких дослідники спробували одержати більше документів, стали антидепресанти. З них найкраще  почати перевірку, тому що ці ліки були в центрі уваги через свої сумнівні властивості протягом багатьох років . При цьому нам варто пам'ятати, що дефіцит даних про дослідження спостерігається в кожній сфері медицини. Далі трапилося навіть ще щось більше дивне, чим трирічна битва з ЕМА за володіння інформацією про орлистате й римонабанте.
Дослідники вислали запит в ЕМА, але там ним відповіли, що дані ліки сертифікувалися в той час, коли маркетингове ліцензування відбувалося в різних країнах і не виконувалося централізовано в ЕМА. Після завершення процедури ліцензування копії сертифікатів, що дозволяють продаж того або іншого препарату на ринку, розсилалися по світі. Інформація, що хотіли одержати дослідники, зберігалася в MHRA, Агентстві Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів, тому їм випливало відправити копію запиту саме туди. Дослідники написали в MHRA лист, зажадали звіти по препараті флуоксетин і прийнялися терпляче чекати. Нарешті прийшла відповідь. Агентство Великобританії повідомило, що воно було б раде надати вченим таку інформацію, однак була одна проблема: документи були знищені в шредері.75
Це було зроблено, як пояснили в британському відомстві, відповідно до  політики зберігання матеріалів досліджень, що пропонувала зберігати тільки ті документи, які представляли наукову, історичну або політичну цінність, а знищені матеріали не підпадали під ці критерії. Давайте-ка перервемося й подумаємо, що це за критерії такі, відповідно до  яких були знищені важливі документи. Антидепресивні препарати, що ставляться до групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотонина, неодноразово були в центрі декількох скандалів у зв'язку прихованням виробниками важливих даних, і один цього вже повинне було бути досить. При цьому можна ще згадати про те, що говорилося на початку цієї глави: один із препаратів даної групи - пароксетин - став об'єктом безпрецедентного чотирирічного розслідування, під час якого вирішувалося питання,  чи можна було висунути проти компанії-виробника обвинувачення в карному злочині. Це розслідування обставин появи на ринку пароксетина було самим великим, котре тільки проводило Агентство Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів у зв'язку з перевіркою безпеки ліки. Крім того, оригінальні звіти про дослідження містять надзвичайно важливу інформацію з ефективності й безпеки препаратів, однак в MHRA однаково  знищили їх, думаючи, що вони не представляють наукової, історичної або політичної цінності.76
Залишу вас на цій смутній ноті.

Чого ми домоглися?

Сага про зниклі дані - довга й заплутана історія. У числі її учасників мільйони людей із усього світла, які ризикують своїм здоров'ям, а також кілька великих гравців, які буквально кинули нас напризволяще  . Оскільки ми вже майже підійшли до кінця, настав момент зібрати разом дані, з якими ми ознайомилися.
Дослідження проводяться часто, але їхні результати не публікуються, тому ні лікарі, ні пацієнти не можуть ознайомитися з ними. Публіці стають відомі тільки результати половини проведених досліджень, а інформація з тих з них, під час яких були отримані негативні дані, зникає у два рази частіше, ніж дані по дослідженнях, що принесло позитивні результати. Це означає, що факти, на які ми опираємося при ухваленні рішення в медицині, систематично спотворюються з метою завищення ефективності ліків, які ми приймаємо. Оскільки немає ніякого іншого способу, як можна було б компенсувати недолік зниклих даних, у нас немає можливості довідатися щиру цінність і небезпеку препаратів, які прописують нам лікарі.
• Це порушення правил проведення наукових досліджень, порівнянне з посадовим злочином, і подібне відбувається по усім світі. Існування проблеми визнане повсюдно, але ніхто нічого не робить, щоб виправити  ситуацію, що створилася.
• Комітети з етиці дозволяють компаніям і незалежним дослідникам, які вже мають у своєму послужному списку зафіксовані випадки непублікації даних, проводити й далі дослідження ліків на людях.
• Адміністрація університетів і комітети з етиці допускають висновок договорів з фармацевтичними компаніями, у яких ясно говориться, що всіма даними розпоряджається спонсор.
• Журнали реєстрації досліджень не ведуться.
• Наукові журнали продовжують видавати результати досліджень, які не були зареєстровані, хоч і причиняються, що все було навпаки.
• Урядові відомства мають інформацію, що може зіграти важливу роль у поліпшенні якості лікування пацієнтів, однак систематично саботують процес передачі даних.
• Система обміну інформаційними зведеннями налагоджена погано, якість самих резолюцій, складених на основі наявної у відомстві інформації, залишає бажати кращого.
• Чиновники дивним образом заважають людям одержати більше інформації.
• Фармацевтичні компанії не надають результати досліджень навіть у держвідомства.
• Уряду не приймають законів, які змушували б виробників ліків публікувати дані.
• Професійні органи лікарів і вчених не зробили нічого для рішення проблеми.

Що можна зробити?

Потрібно небагато почекати, тому що в наступному розділі я розповім вам ще більш жахливі історії.

Спроби одержати результати досліджень від фармацевтичних компаній: історія "Тамифлю"

Уряду країн усього світу витратили мільярди фунтів стерлінгів на резервні закупівлі препарату за назвою "Тамифлю". В одній тільки Великобританії з витрачено кілька сотень мільйонів фунтів стерлінгів - загальна цифра точно ще невідома, - і на сьогоднішній момент запасів ліки в нас досить, щоб вилікувати 80 % усього населення нашої країни, якщо раптом відбудеться спалах пташиного грипу. Мені дуже жаль, якщо читач хворіє на грип, оскільки боліти завжди неприємно, однак змушений визнати, що ми витратили таку купу грошей не для того, щоб скоротити час ваших мучень на кілька годин у випадку пандемії, хоча за допомогою "Тамифлю" можна зробити й це, тому що препарат досить ефективний. Ми витратили сотні мільйонів фунтів стерлінгів, щоб скоротити число ускладнень - евфемізм, що використають у медицині замість слів "пневмонія" й "смерть".
Багато людей думає, що "Тамифлю" дійсно рятує від ускладнень. Департамент охорони здоров'я й cоцобеспечения США затверджує, що ці ліки рятують життя й скорочує кількість госпитализируемых пацієнтів. На думку Європейського медичного агентства, "Тамифлю" скорочує ймовірність виникнення ускладнень. Такої ж думки дотримується й Австралійське агентство по контролі за поширенням ліків. Сайт^-сайт-інтернет-сайт компанії Roche повідомляє, що препарат скорочує ймовірність ускладнень на 67 %.77  Однак де доказу того, що "Тамифлю" насправді   здатно на все це? Пошук відповідей на питання начебто цього - хліб насущний для компанії Cochrane Collaboratіon. Ви помнете, що це велика, незалежна, некомерційна міжнародна організація вчених, що займається складанням систематичних оглядів важливих питань у медицині й випускає сотні робіт щороку . В 2009 році всі були стурбовані можливістю пандемії грипу, у зв'язку із чим було витрачено багато грошей на закупівлю препарату "Тамифлю". Через цей уряд Австралії й Великобританії попросили групу організації Cochrane, що займається гострими респіраторними інфекційними захворюваннями, обновити випущений нею раніше огляд цих ліків.
Огляди компанії постійно обновляються, тому що згодом  надходить нова інформація, у міру публікації результатів нових досліджень. Огляд, зроблений в 2008 році, показав, що "Тамифлю" справді   скорочує число ускладнень. Однак після того як японський педіатр по імені Кейджи Хайяши зробив одне цікаве зауваження, наші подання про те, як повинна працювати доказова медицина, кардинальним образом змінилися. Революцію в нашій свідомості зробила не публікація й навіть не лист. Японський лікар просто залишив повідомлення на сайті компанії Cochrane під оглядом про "Тамифлю".
"Ви зібрали дані всіх досліджень, - пояснив він, - однак ваш позитивний висновок заснований на даних лише один-єдиної наукової праці, обраної з ряду тих, які ви цитуєте. Це аналіз^-аналіз-позначка-аналіз, виконаний якимсь Кайзером і проведений при спонсорстві фармацевтичних компаній. У роботі Кайзера зібрані результати десяти попередніх досліджень, але із цих десяти тільки два минулі опубліковані в наукових журналах. По іншим восьми інформація була взята вами з короткого зведення, другорядного джерела, що належить фармацевтичної компанії. На ці дані не можна покладатися повною мірою ".
У випадку якщо для когось із читачів не стало всі очевидним, хочу сказати, що саме це і є наука у всій своїй пишноті. C оглядом Cochrane можна легко ознайомитися на сайті організації. У ньому ясно, зрозуміло й дохідливо порозуміваються методи, які використалися при вивченні даних досліджень і при їхньому аналізі, тому всякий підготовлений читач може розкласти всю інформацію з поличок і зрозуміти, на основі чого були зроблені представлені в роботі висновки. Cochrane надає читачам можливість критикувати свою роботу. І що важливо, вся ця критика не пропадає даремно, а досягає вух людей, які вміють слухати. Один з таких Том Джефферсон, глава групи Cochrane, що займається гострими респіраторними інфекційними захворюваннями, і ведучий автор огляду 2008 року. Він відразу  зрозумів, що зробив помилку, сліпо повіривши даним Кайзера, про що й не з відразу  повідомити, не ища виправдань і відмовок. Після цього він зайнявся видобутком інформації у властивій йому відкритій діловій манері. Почалася трирічна битва, що дотепер   не кінчена, однак завдяки їй був зроблений важливий уисновок: всім дослідникам просто необхідно мати доступ до звітів про клінічні дослідження.
Спочатку дослідники з Cochrane написали авторам, зазначеним у роботі Кайзера, і попросили їх з більше інформації. У відповідь їм сказали, що в команди, що займалася цим питанням, більше із запитуваних файлів, тому вченим потрібно зв'язатися із представниками компанії Roche, виробника "Тамифлю". Дослідники відправили запит на надання даних у цю організацію. От той^-те-отут-те й почалися проблеми. В Roche сказали, що готово передати деякі дані, однак дослідникам з Cochrane прийде з угода про конфіденційність. Для будь-якого серйозного вченого така пропозиція неприйнятно, тому що він не зможе підготувати систематичний з, що був би досить відкритий і прозорий. Більше того, у запропонованому до підписання угоді також зачіпалися важливі етичні питання. Від команди дослідників Cochrane було потрібно навмисно приховувати інформацію від читача. У документі була присутня стаття, де говорилося, що після її підписання дослідникам не можна буде з умови даної угоди про конфіденційність. І більше того, їм буде заборонено привселюдно визнавати, що така угода коли-небудь, існувало. Roche зажадала укласти таємний договір з таємними умовами, що вимагав не розголошення дані дослідження під час обговорення питань безпеки й ефективності ліків, що приймали сотні тисяч людей по усім світі. Джефферсон попросив надати пояснення, але так і не одержав відповіді.
Потім у жовтні 2009 року компанія змінила тактику. Roche була готова передати дані, однак наполягала на тому, щоб позначка-аналіз був проведений у якому-небудь іншому місці. Компанія нібито передала звіти про дослідження іншої організації, тому вони не можуть бути надані Cochrane. Відразу було зрозуміло, що це просто виверт: немає ніяких причин, які заважають декільком групам працювати над тим самим   питанням. Насправді   все повинне відбуватися навпаки: адже відтворення результатів дослідження - наріжний камінь науки. Відмовка фармацевтичної компанії не мала змісту. Джефферсон попросив надати пояснення, але знову так і не одержав відповіді.
Через тиждень Roche без попередження вислала сім коротких документів, кожен обсягом біля десяти сторінок. У них утримувалися витримки із внутрішніх документів компанії по кожному із клінічних досліджень, які розглядалися в позначці-аналізі Кайзера. Це був початок. Однак у присланих документах не було досить інформації, що дозволяла дослідникам Cochrane оцінити достоїнства ліків або ж частоту виникнення побічних ефектів або повністю зрозуміти, які методи були використані при дослідженнях.
У той же час ставало усе зрозуміліше, що в інформації з даних ліків були помітні дивні невідповідності. По-перше, спостерігалася значна непогодженість на рівні загальних висновків, зроблених різними організаціями. Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин заявляло, що позитивного ефекту по зменшенню кількості ускладнень не спостерігалася, у той час як Центр контролю за поширенням захворювань (відповідальний за суспільне здоров'я в США - його співробітники носять гарну уніформу блакитного кольору на згадку про тім часі, коли доводилося працювати в порту) повідомляв, що препарат знижував кількість ускладнень. Японське відомство не робило ніяких заяв по ускладненнях, а ЕМА сказало, що ліки були ефективно проти них. У звичайній ситуації можна було б очікувати, що всі ці організації стануть співати оди виробникові ліків з однієї партитури, тому що в усіх повинен бути доступ до однакових даних. Звичайно, завжди є питання, по яких є значні розбіжності, особливо коли мова йде про не до кінця зрозумілих і спірних моментах. Саме тому лікарі й дослідники повинні мати доступ до всієї інформації про ліки, щоб вони могли виносити по ньому власні судження.
Тим часом, відповідно до  концепції плюралізму думок, на офіційному сайті Roche говорилося абсолютно інше й в інших термінах, залежно від  того, який була резолюція місцевого держвідомства. Напевно, наївно очікувати однаковості при наданні даних від фармакологічної компанії, однак із цієї історії й багатьох інших стає зрозуміло, що висловлення офіційних представників виробників ліків залежать від того максимуму вигоди, що вони зможуть одержати в кожній країні, а не від однакового огляду фактів.
У кожному разі тепер, коли їхні інтереси виявилися защемлені, дослідники Cochrane також почали зауважувати наявність дивних невідповідностей у частоті виникнення небажаних побічних явищ у різних базах даних. Глобальна база даних Roche містила 2 466 психоневротических небажаних явищ, з яких 562 минулого класифіковані як "серйозні". Однак база дані Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин за той же період містила тільки 1 805 небажаних явищ у цілому. Правила варіювалися залежно від  необхідності, що потрібно було повідомити, кому й де, але навіть при такому допущенні дані однаково  виглядали дивно.
У кожному разі, тому що Roche відмовила в доступі до інформації, необхідної для проведення якісного огляду, команда дослідників Cochrane прийшла до висновку, що їм доведеться виключити всі неопубліковані дані роботи Кайзера з їхнього аналізу, тому що    інформація, що втримується в ній, не може бути перевірена звичайними способами. Люди не можуть ухвалювати рішення щодо лікуванні й закупівлях на основі досліджень, якщо методи й результати не до кінця зрозумілі. Диявол ховається в деталях, як ми побачимо в главі 4, присвяченої обдурю в клінічних дослідженнях, тому ми не можемо сліпо вірити, що кожне дослідження являло собою чесну перевірку ефективності лікування.
Це особливо важливо у випадку з "Тамифлю", тому що їсти причини думати, що ці дослідження не були ідеальними й що опубліковані звіти щонайменше   містять не всю інформацію. При більше уважному вивченні, наприклад, стає ясно, що для досліджень були відібрані нетипові пацієнти, тому результати не можуть застосовуватися до звичайним хворим грипом, у яких спостерігаються характерні симптоми цього захворювання, такі як кашель, слабість і т.д.  Звичайно ми не робимо аналіз крові хворим грипом, однак якщо такі тести й проводяться - з метою контролю, - тоді навіть у сезон найбільшої кількості реєстрації випадків грипу тільки один із трьох "гриппующих" насправді   виявляється заражений вірусом інфлюенци, а більшу частину року - тільки одна людина з восьми. Інші хворіють чимсь іншим (це може бути звичайна застуда).
Дві третини учасників досліджень, згаданих у роботі Кайзера, мали позитивну пробу на грип. Це незвичайно більша цифра, що означає, що ефективність ліків буде перебільшена, тому що воно випробовувалося на ідеальних пацієнтах. Їм з найбільшою ймовірністю стане краще від ліків, що вибірково діє тільки на вірус грипу. У звичайному житті, стосовно до якої будуть застосовуватися результати цих досліджень, лікарі будуть давати ліки всім пацієнтам, що проявляють симптоми "гриппоподобной" інфекції. Адже у звичайній клініці ставлять лише приблизний діагноз. У багатьох з пацієнтів не буде вірусу інфлюенци, і це означає, що в реальній лікарській практиці ефективність від "Тамифлю" буде менш яскраво виражена, і усе більше людей будуть приймати ліки, при цьому не хворіючи в дійсності грипом. Це у свою чергу означає, що побічні ефекти будуть проявлятися усе сильніше в порівнянні з корисними властивостями ліків. Тому ми боремося за те, щоб забезпечити проведення досліджень у звичайних, звичних і реальних для пацієнтів умовах. Якщо цього не робити, то результати досліджень не можуть бути застосовані до повсякденного життя.
Отже, огляд Cochrane був опублікований у грудні 2009 року без даних Кайзера разом з поясненням, чому результати роботи Кайзера не були включені в дослідження. Відразу після цього компанія розгорнула бурхливу діяльність. Roche розмістила невеликі витримки в себе на сайті й пообіцяла надати повні звіти про дослідження (дотепер   цього не було зроблено).
Інформація, розміщена Roche, була неповної, однак із цього моменту для вчених Cochrane почався новий етап, під час якого вони довідалися набагато більше про дійсні дані, зібраних під час проведення досліджень, і про те, чим вони можуть відрізнятися від даних, відкритих для лікарів і пацієнтів у формі опублікованих коротких наукових праць. Суттю кожного дослідження є чисті, неопрацьовані дані: кожне значення кров'яного тиску кожного пацієнта, замітки лікарів, опис різних незвичайних симптомів, замітки дослідників і т.д.  Опублікована наукова праця являє собою короткий опис дослідження, складене звичайно у встановленій формі: введення, опис методів, зведення з важливими результатами й, нарешті, опис сильних і слабких сторін структури дослідження й значення результатів для клінічної практики.
Звіт про клінічне дослідження - це проміжний документ, що коштує між цими двома роботами. Він може бути досить більшим і містити іноді кілька тисяч сторінок.78 Кожен працівник фармацевтичної індустрії добре знайомий із цими документами, однак лікарі й пацієнти рідко чують навіть їхньої назви. У них утримується більше детальна інформація з таких аспектів, як точний план статистичного аналізу даних, докладний опис побічних ефектів і т.д.  Звіт про клінічне дослідження складається з різних розділів або модулів. Roche надала лише Модуль 1 і тільки по сімох з десяти звітів про дослідження, які запросила Cochrane. У цих модулях утримується відсутня важлива інформація, включаючи план аналізу, дані по випадковому виборі елементів, протокол дослідження (і список відхилень від нього) і т.д.  Але навіть цих модулів було досить для виникнення побоювань щодо того,  чи варто абсолютно довіряти науковим статтям.  Чи можуть вони з повну картину того, що відбувалося з пацієнтами під час клінічних досліджень?
Наприклад, при вивченні двох робіт з десяти опублікованих, що були включені в огляд Кайзера, можна помітити наступне. В одній говориться: "Побічних ефектів, викликаних прийомом ліки, не спостерігалося", а в інший навіть не згадується про побічні ефекти. Однак у документах Модуля 1, що ставляться до цим двох дослідженням, перераховуються десять серйозних побічних ефектів, три з яких, можливо, були викликані "Тамифлю".79
В іншій опублікованій роботі, автори якої називають її дослідженням, "Тамифлю" рівняється із плацебо. Плацебо - порожня таблетка, що не містить ніяких активних речовин, що по зовнішньому вигляді нічим не відрізняється від дійсних ліків. Однак у звіті про клінічне дослідження цієї роботи сказано, що випробовуваний препарат був у сіро-жовтих капсулах, а плацебо - у сіро-білі. Таблетки плацебо також містили дегидрохолевую кислоту, хімічну речовину, що викликає спорожнювання жовчного міхура.80 Ніхто не знав, чому це відбувається, і про цьому навіть не було згадано в статті, однак, схоже, дане плацебо зовсім не був такий вуж бездіяльної пилюлей-пустышкой.
Складання простого списку всіх досліджень, проведених з ліками, має велике значення, якщо ми не хочемо одержати тільки лише пристрастно відібране зведення результатів досліджень препарату, однак у випадку з "Тамифлю" зробити це виявилося просто неможливо. Наприклад, Roche Shanghaі повідомив Cochrane про велике дослідження (ML16369), однак в Roche Basel, схоже, навіть не знали про його існування. При цьому, склавши список всіх досліджень, дослідники змогли виявити конкретні невідповідності. Наприклад, результати самого масштабного "Етапу 3" - одного із самих великих досліджень, що проводиться для одержання дозволу на випуск препарату на ринок, - ніколи не публікувалися, і про їх рідко згадується в юридичних документах.
Минулого й інші дивні невідповідності. Чому, наприклад, результати одного з досліджень "Тамифлю" були опубліковані в 2010 році, через 10 років після їхнього завершення?82 Чому в деяких звітах про дослідження повідомляється про зовсім різних авторів залежно від  того, де вони обговорювалися?83 И так далі.
Боротьба за дані продовжилася. В 2009 році Roche пообіцяла, що "повні звіти про дослідження також будуть розміщені на сайті з паролем протягом  наступних декількох днів для лікарів і вчених, що проводять аналізи". Обіцянка не була виконана. Потім почалася дивна гра. У червні 2010 року Roche заявила: "Вибачите, а ми думали, у вас уже є все, що потрібно".
У липні фармацевтична компанія заявила, що турбується про дотримання конфіденційності інформації особистого характеру, що ставиться до пацієнтів. Ця відмовка вже знайома нам після вивчення епопеї з ЕМА. Заява звучала щонайменше   дивно: більшість найважливіших  частин цих документів не містить ніяких даних, які могли б уважатися конфіденційним. Питання про цьому майже ніколи не коштує. Повний протокол дослідження й план аналізу були складені ще до того, як дослідники заговорили про пацієнтів. Roche так і не пояснила, чому необхідність зберегти інформацію особистого характеру, що ставиться до пацієнтів, заважає з випустити звіти про проведення дослідження. Компанія просто не давала їх, і все.
Потім у серпні 2010 року Roche початку висувати ще більш дивні вимоги, змушуючи знову задуматися про те, що фармацевтичні компанії наділені виключним правом контролювати надання доступу до інформації, що потрібна лікарям і пацієнтам усього світу, щоб приймати вірні рішення щодо лікування. По-перше, виробник ліків наполягали, щоб дослідники Cochrane вислали повний план робіт з аналізу інформації. Дослідники погодилися й розмістили протокол на сайті. Така дія - абсолютно стандартна практика для Cochrane, і її варто впровадити в кожній прозорій організації, тому що відкритий доступ до подібного роду документам дозволяє кожній зацікавленій особі висунути своя пропозиція про внесення яких-небудь змін у програму робіт до початку аналізу. Зауважень до документа було небагато, тому що всі звіти Cochrane складаються відповідно до  досить строгої інструкції. Roche продовжувала упорствовать і відмовлялася надати звіти про дослідження (по іронії долі до них ставилися також і власні протоколи компанії - той самий документ, що Roche зажадала від Cochrane опублікувати, що й було негайно зроблене).
До того моменту минув рік з тих пор, як Roche відмовлялася публікувати звіти про дослідження. Зненацька компанія початку висувати дивні скарги особистого характеру. Вона затверджувала, що деякі дослідники Cochrane робили помилкові заяви про компанії, про   ліки, що випускають нею,, однак при цьому відмовилася уточнити, хто саме робив їх, про що в них конкретно йшла мова й де все відбулося. У заяві Roche говорилися: "Деякі члени Cochrane Group, що приймали участь у складанні огляду на інгібітори нейраминидазы, навряд чи були повністю безсторонніми при виконанні дорученої їм роботи, а неупереджене відношення так само необхідно з, як і виправдано". Зложилася зовсім незвичайна ситуація, коли компанія думає, що їй дозволене заважати незалежним дослідникам одержувати доступ до даних, які повинні бути відкриті для всіх. При цьому Roche у черговий раз відмовилася передати звіти про дослідження.
Потім компанія поскаржилася, що члени Cochrane почали ставити в копію розсилання журналістів при відправленні відповідних повідомлень співробітникам Roche. Я був одним з тих, кому почали приходити копії електронних листів від Cochrane до Roche, і вважаю, що це було правильне рішення з боку дослідників. Відмовки фармацевтичної компанії ставали усе більше дивними, а її обіцянка надати всі звіти про дослідження так і не було виконано. Зрозуміло, що помірний тиск із боку одних тільки дослідників наукових журналів могло лише в незначній мері вплинути на Roche змінити свою первісну позицію й все-таки  надати дані. Але ж розв'язуване питання мало відношення до охорони суспільного здоров'я не тільки стосовно до конкретного випадку з "Тамифлю", але й у зв'язку з більше масштабною проблемою приховання компаніями й держвідомствами даних, у результаті чого здоров'ю пацієнтів наносилася непоправна шкода.
А компанія тим часом робила усе більше екстравагантні витівки. У січні 2011 року Roche оголосила, що Cochrane уже були надані всі необхідні дані. Ця заява була далеко від правди. У лютому фармацевтична компанія заявила, що всі дослідження, по яких була викликана інформація, були опубліковані (малися на увазі наукові статті, у яких, як з'ясувалося, дані по "Тамифлю" спотворювалися). Потім Roche повідомила, що вона більше нічого передавати не буде, заявивши наступне: "У вас уже є вся необхідна інформація для проведення огляду". Але це також було далеко від дійсності. Компанія все продовжувала втримувати матеріали, які вона привселюдно пообіцяла надати "протягом  декількох днів", про що було сказано в грудні 2009 року, півтора роками раніше.
У той же самий час Roche продовжувала висувати неспроможні аргументи, які ми вже чули раніше: приймати рішення щодо небезпеки й ефективності препарату входить в обов'язку держвідомства, а не вчених. Ця заява неспроможна по двох причинах. По-перше, ми знаємо на прикладі інших ліків, що навіть держвідомства не завжди бачать всі дані досліджень. У січні 2012 року Roche заявила, що "вона надала дані всіх клінічних досліджень у повному обсязі в служби охорони здоров'я всього світу, щоб вони розглянули їх у рамках процесу ліцензування ліки". Однак ЕМА не одержало інформації із крайньої мері по 15 дослідженням. Це відбулося тому, що ЕМА ніколи не просило надати їх. Все вищезгадане підводить нас до усвідомлення важливого факту: держвідомства теж не є непогрішними. Вони роблять грубі помилки й виносять рішення, які повинні бути відкриті для обговорення й критики багатьма вченими із усього світу. У наступній главі ми розглянемо більше прикладів, як держвідомства можуть помилитися, виносячи рішення за закритими дверима, а тут я приведу випадок, що добре демонструє ефективність спільної роботи декількох учених.
Росиглитазон - новий різновид ліків від діабету. Багато дослідників і пацієнти покладали на нього більші надії, думаючи, що препарат буде безпечним й ефективним.84 Діабет - розповсюджена хвороба, і усе більше людей занедужують нею щороку . Організм діабетиків погано контролює рівень цукру в крові, а ліки разом зі зміною харчових звичок допомагають відрегулювати цей параметр. Завжди приємно бачити аналіз крові зі зниженими показниками цукру, якому можна зробити й у лабораторії, і будинку, однак контроль рівня цукру не самоціль для лікарів: його знижують у надії на те, що це допоможе зменшити ймовірність виникнення більше серйозних проблем, таких як серцевий приступ і летальний результат. І те, і інше вважається досить великою погрозою для діабетиків.
Росиглитазон уперше з'явився на ринку в 1999 році й негайно ж розчарував медиків своєю неефективністю. У перший же рік після випуску ліків доктор Джон Бьюз із Університету Північної Кароліни повідомив на двох наукових засіданнях про підвищений ризик серцевого приступу. Виробник ліків, компанія GSK, зв'язалася з ним прямо в спробі заткнути йому рот, а потім звернулася до глави департаменту, у якому працював Бьюз. На нього почали натискати , змушуючи вченого підписати ряд юридичних документів. Коротше кажучи, після довгої паперової з, що тривала кілька місяців, в 2007 році Комітет США по фінансам випустив звіт, у якому охарактеризував відношення до доктора Бьюзу з боку фармацевтичної компанії як залякування. Однак нас більше цікавлять дані по з і безпеці препарату. В 2003 році група контролю за ліками Уппсалы (відділення ВІЗ) зв'язалася з GSK відносно незвичайно великої кількості спонтанних звітів, де повідомлялося про зв'язок росиглитазона із серцевими приступами. GSK провела два внутрішніх позначки-аналізи власних даних в 2005 й 2006 роках. Було виявлено, що ризик дійсно був присутній, але, незважаючи на те що й в GSK, і в Керуванні по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин уже були ці результати, ніхто не потрудився зробити відкриту заяву у зв'язку з виявленими негативними властивостями препарату, а самі результати не публікувалися до 2008 року.
Протягом  всієї цієї тяганини ліки приймали багато пацієнтів, однак і лікарі, і хворі довідалися про проблеми, які воно викликає, тільки в 2007 році, коли кардіолог професор Стив Ниссен разом з колегами опублікував результати примітного позначки-аналізу. По них було видно, що в приймаючих росиглитазон пацієнтів імовірність виникнення проблем із серцем була вище на 43 %. Оскільки діабетики й так піддані підвищеному ризику виникненню серцевих захворювань, така знахідка була надзвичайно коштовною. Результати дослідження Ниссена були підтверджені в більше пізній роботі, а в 2010 році препарат або був вилучений з ринку, або його продаж був обмежений по усім світі.
Однак я хочу загострити увагу не на тім, що препарат потрібно було заборонити раніше, оскільки, як би абсурдно це не звучало, лікарям часто доводиться прописувати менш діючі препарати як  останній засіб. Наприклад, у пацієнта спостерігається идиосинкразическая реакція (побічні ефекти) на прийом найефективніших  ліків, і він більше не може його приймати. У такому випадку варто спробувати прописати менш ефективний препарат, якщо він краще, ніж нічого.
Проблема полягає в тому, що подібні наради по лікам проходять за закритими дверима, а дані бачать одні тільки чиновники держвідомств. Насправді   аналіз Ниссена взагалі змогли провести тільки завдяки незвичайному рішенню суду. В 2004 році, коли GSK попалася на прихованні даних по пароксетину, що свідчили про те, що ліки викликали важкі побічні ефекти в дітей, у Великобританії були проведені безпрецедентне розслідування, що тривало чотири роки, про що вже повідомлялося раніше. Однак у США ту ж саму провину привів до судового розгляду за обвинуваченням у шахрайстві. У ході врегулювання компанії присудили поряд з виплатою пристойного штрафу також опублікувати дані клінічних досліджень у себе на сайті.
Коли дані по росиглитазону з'явилися у відкритому доступі, професор Ниссен виявив тривожні факти, що підтверджують шкідливі властивості ліків, і опублікував їх для лікарів. Саме це повинні були зробити держвідомства, але не робили, незважаючи на те що вся необхідна інформація перебувала в їхньому розпорядженні вже кілька років. (Перед тим як статтю прочитали лікарі, Ниссен випадково наткнувся на групу представників GSK, що обговорюють його ще неопубліковану роботу, що вони роздобули по якихось неофіційних каналах.)85
Якби  ця інформація перебувала у вільному доступі із самого початку, держвідомства більш відповідально ставилися б до прийнятим ними рішенням, але лікарі й пацієнти, швидше за все, не погодилися б з ними й зробили свій вибір, заснований на аналізі фактів. Тому нам і потрібний більше відкритий доступ до повного архіву звітів про клінічні дослідження й звітів про дослідження всіх ліків, і дуже дивно, що в голів співробітників Roche могла закрастися думка про те, що вони вільні вибирати, яким дослідникам надати право ознайомитися з документами по "Тамифлю", а яким відмовити.
На диво всіх, в оголошенні, опублікованому у квітні 2012 року держвідомствами Великобританії і Європи, повідомлялося про те, що урядові органи готові погодитися на надання даних у більших обсягах. Інформація з деяких досліджень може бути передана в обмеженій кількості, у певному обсязі, по наданні клопотання, але при певних обставинах і на призначений термін.86 Перш ніж радуватися, потрібно згадати, що це дуже обережне висловлення, вирване в чиновників після жорстоких боїв, про які вже йшла мова. Озвучений намір ще не втілений у життя, і до нього потрібно ставитися скептично, пам'ятаючи про порушення обіцянок різними компаніями й відомствами, які так часто грішили прихованням даних. У кожному разі в держвідомств не завжди є всі дані, однак їхня заява звучить цікаво.
Два основних аргументи проти такої практики - якщо ми приймемо слова чиновників за чисту монету - дуже цікаві, тому що знову повертають нас до підсумкової проблеми: через недостачу даних здоров'ю пацієнтів наноситься велика шкода. По-перше, у держвідомстве стурбовані тим, що некоторые вчені й журналісти можуть використати інформацію зі звітів про дослідження для проведення необ'єктивних або неякісних з. На це я можу сказати тільки одне: "Та й нехай собі проводять". Проведені непрофесійно аналізи даних будуть привселюдно розкритиковані й викинуті в сміттєвий кошик.
Коли вперше була опублікована статистика смертності по лікарнях Великобританії, лікарі були налякані тим, що більшість може неправильно інтерпретувати надані цифри й несправедливо з медиків, тому що в одній лікарні смертність може бути вище тільки тому, що вона є центром передових технологій, куди приймають більше важких пацієнтів, чим у сусідню клініку. До того ж у лікувальних установах завжди будуть спостерігатися коливання в рівні смертності, у результаті чого статистика деяких лікарень буде виглядати більш-менш   привлекательней просто через випадковий збіг обставин. Спочатку певною мірою  побоювання чиновників були обґрунтовані. Здійнявся галас, у народі розповідали історії, тому що люди неправильно сприймали результати. Зараз здебільшого  галас улігся, і багато дилетантів цілком здатні визнати, що недотепний аналіз цих цифр може збити непрофесіонала з користі. Стосовно до даних по лікам, коли приховання інформації створює ризики для пацієнтів і коли стільки вчених бажають провести якісний аналіз, а інші ради покритикувати їх, відкриття доступу - єдиний вихід для рішення проблеми.
Але, по-друге, ЕМА говорить про погрозу конфіденційності даних пацієнтів, і в цій відмовці вони сподіваються знайти порятунок і перемогти в змаганні з дослідниками.
До цього моменту я розповідав про доступ до звітів про дослідження й інформаційним зведенням параметрів пацієнтів, отриманих під час досліджень. Немає ніяких підстав думати, що така інформація представляє якусь погрозу для персональних даних людей, а у випадку, коли є окремі фрагменти тексту, за допомогою яких можна встановити особистість пацієнта - довгі медичні описи побічного ефекту в якоїсь конкретної людини, що наблюдались під час досліджень, - така інформація може бути легко вилучена зі звіту, тому що подібні фрагменти являють собою окремі частини документа. Такі звіти про клінічні дослідження, безсумнівно, повинні бути відкриті для загального користування без усяких виключень, і така вимога повинне бути застосоване й до минулих досліджень, які були проведені десятиліття назад, на зорі проведення досліджень.
Однак всі дослідження, в остаточному підсумку, проводяться на конкретних пацієнтах, і результати досліджень зберігаються й використаються для проведення зведеного аналізу наприкінці  експерименту. Хоча я ніколи б не запропонував розміщати таку інформацію на відкритому ресурсі (можна буде легко встановити особистість пацієнтів по особливостях їхньої історії хвороби), все-таки  дивно, що даними про стан учасників дослідження майже ніколи не діляться із ученими.
Надання даних по окремих пацієнтах, що брав участь у клінічних дослідженнях, а не підсумкові зведені результати дослідження, переважніше з погляду  багатьох важливих аспектів. По-перше, це гарантія захисту від проведення сумнівного, неякісного, непрофесійного аналізу. Так, наприклад, під час проведення компанією VІGOR клінічних досліджень препарату "Виокс" (Vіoxx) було зроблено дивне звітне рішення.87 Метою дослідження було зрівняти "Виокс" зі старим, дешевим знеболюючої, щоб довідатися,  чи рідше новий препарат викликає проблеми зі шлунком (на це сподівалися) і чи провокує він більше серцевих приступів (цього побоювалися). Однак дата закінчення підрахунку кількості серцевих приступів була встановлена значно раніше, ніж дата, коли переставали реєструвати хвороби шлунка. У результаті шкідливі властивості препарату стали виглядати менш значними в порівнянні з його користю, однак це не було прямо сказане у звіті, що привело до гучного скандалу, коли невідповідність, нарешті, помітили. Якби  були надані дані по конкретних пацієнтах, подібного роду хитрування було б набагато легше помітити. Крім того, у даній ситуації компанії стали б рідше грати в подібні ігри.
Час від часу, випадково й усе рідше й рідше дослідникам все-таки  вдається роздобути первинні дані й провести перевірку аналітичного дослідження, що вже було виконано, а його результати - опубліковані. Дэниэлу Койну, професорові медицини з Університету Вашингтона, повезло. Після чотирирічної боротьби він роздобув дані по основному клінічному дослідженню эпоэтина, препарату, що прописується пацієнтам на бруньковому діалізі.88 Оригінальна наукова стаття, опублікована 10 роками раніше, перемикала увагу читача з одних даних дослідження, описаних у протоколі (пізніше ми побачимо, як у результаті цього завышается ступінь ефективності препарату), на інші, роблячи на них акцент, у результаті чого змінилася основна стратегія статистичного аналізу (ще одне величезне джерело перекручених даних). Койн зміг провести аналіз дослідження так, як дослідники спочатку мали намір це зробити і як це описано в протоколі. Коли робота була закінчена, професор виявив, що автори дослідження значно завищили силу корисних властивостей ліки. Це був особливий результат, як він сам визнає: "Як би дивно це не звучало, але тепер я єдиний автор публікації по спрогнозированным первинних і вторинних, самих вагомих результатах дослідження з эпоэтину на пацієнтах на діалізі". З мого погляду , нам потрібна маленька армія фахівців, які будуть робити т же саме - проводити повторний аналіз даних всіх досліджень, які були проаналізовані неправильно, так що методи відрізнялися від спочатку заявлених у протоколі.
Обнародування даних також виявиться корисним й в інших аспектах. Наявність інформації дозволить проводити більше дослідницьких аналізів даних і встановлювати, наприклад,  чи зв'язаний прийом препарату з яким-небудь конкретним несподіваним побічним ефектом. З новою інформацією також можна буде проводити обережний "аналіз даних для підгруп", щоб зрозуміти, корисний препарат у принципі для пацієнтів певного типу. Найбільша миттєва користь від надання відкритого доступу до даних - комбінування даних окремих пацієнтів у позначку-аналіз, що виллється в одержання більше точних результатів, чим може дати робота з кінцевими зведеними результатами, що приводяться наприкінці  статті. Давайте представимо, що один звіт підтверджує збільшення тривалості життя хворих на три роки завдяки основному ефекту від протиракового препарату, а в іншому звіті ця цифра становить сім років. При об'єднанні цих двох звітів у позначку-аналіз ви зштовхнетеся із проблемою. Але якщо ви робите позначку-аналіз і маєте доступ до даних по кожному пацієнті з інформацією з лікування й датами смерті для всіх їх, ви можете провести чисто комбінований розрахунок для пацієнтів, тривалість життя яких збільшилася на три роки.
Саме подібного роду робота ведеться в області дослідження рака груди, де невеликій групі чарівних і талановитих учених удалися впровадити передову практику більше простого співробітництва між колегами. Зведення, які вони публікують, являють собою плід спільної праці багатьох людей, що працюють із більшою кількістю з, у результаті чого на світло з'являються високоточні звіти для лікарів і пацієнтів.
Все говорить тільки про користь спільної обробки даних у таких більших масштабах. От, наприклад, список авторів, трудившихся над науковою працею, надрукованої в журналі Lancet у листопаді 2011 року: у статті приводиться великий і надзвичайно корисний позначка-аналіз результатів лікування рака груди з використанням даних по кожному з пацієнтів, які зведені разом з 17 різних досліджень. Список авторів надрукований четвертим кеглем (хоча я думаю, що його не буде видно при перекладі статті в електронний формат), тому що в ньому перераховані 700 дослідників. Я набрав ім'я кожного з них вручну.

Саме так повинні проводитися дослідження в медицині. Повний список людей, що приймали участь у процесі, вільний доступ до інформації й відомість даних разом. Плюс до цього - надання найбільш точної інформації, що ми тільки можемо собі дозволити, повідомлення про щирі рішення, щоб не піддавати пацієнтів зайвим стражданням і не укорочувати строк їхнього життя.
Але ми ще дуже, дуже далекі від цього.

Що можна зробити?

Необхідно якомога швидше  розширити доступ до даних клінічних досліджень. На додаток до заходів, перерахованим вище, потрібно внести також ряд інших незначних змін, завдяки яким потрібну інформацію буде набагато простіше знайти, у результаті чого якість лікування пацієнтів зросте.
1. Результати всіх досліджень ліків, проведених за участю людей, повинні розміщатися у відкритому доступі протягом  одного року після їхнього завершення. Вони можуть бути надані у формі зведеної таблиці, якщо стаття про дослідження не публікувалася в науковому журналі. У зв'язку із цим необхідно створити орган, що буде стежити за тим,  чи були опубліковані результати досліджень протягом 12  чи місяців ні. Потрібно також створити в терміновому порядку первинне законодавство, де будуть передбачені строгі санкції за порушення положень про надання даних досліджень, за дотриманням якого будуть стежити уряду всіх країн світу. На мою думку, санкції повинні являти собою штрафи, а також строки тюремного ув'язнення для тих, хто буде визнаний винним у прихованні даних, оскільки в результаті їхніх дій здоров'ю пацієнтів наноситься велика шкода.
2. Всі систематичні огляди, такі як огляди компанії Cochrane, де зведені разом результати декількох досліджень по якому-небудь клінічному питанню, повинні також включати розділ, де буде наведений список досліджень, які, за інформацією дослідників, були проведені, але інформація з них дотепер   не надавалася. У розділі повинне вказуватися наступне: по яких завершених дослідженнях не були надані дані; скільки пацієнтів брало участь у кожнім дослідженні; назви організацій й осіб, які відмовляються надавати дані; дії, початі дослідниками для одержання інформації від таких фірм й осіб. Добути всю цю додаткову інформацію буде нескладно, тому що укладачі огляду в кожному разі будуть намагатися одержати доступ до такого роду даним. Ретельне документування всіх подій приверне увагу до проблеми, завдяки чому лікарям і громадськості буде простіше зрозуміти, хто відповідає за  заподіяння шкоди здоров'ю пацієнтів у кожній галузі медицини.
3. Всі звіти про клінічні дослідження й інформація про дослідження ліків за участю людей також повинні перебувати у відкритому доступі. Для виконання цієї умови не буде потрібно багато засобів. Єдине, що потрібно зробити, - знайти одну паперову копію звіту, отсканировать його й розмістити в Мережі, попередньо видаливши всю інформацію особистого характеру по пацієнтах. Ми знаємо про існування великого обсягу важливих даних, які на сучасний момент утримуються фармацевтичними компаніями, через що в лікарів зложилося невірне подання про дію широко розповсюджених препаратів. Багато хто з таких документів мертвим капіталом лежать у курних архівах фармацевтичних компаній і державних відомств. Нам потрібно законодавство, щоб змусити виробників ліків передати нам всю важливу інформацію. Наша бездіяльність коштує багатьох людських життів.
4. Нам потрібно розробляти нові методи наукових досліджень, щоб ученим було простіше вигляділяти зведену інформацію із всіх цих документів, оскільки    дані, що втримуються в них, дуже докладні в порівнянні з тими, які приводять у наукових статтях. Група вчених з Cochrane, що працювала над оглядом по "Тамифлю", досягла більших успіхів у цій області, учачись у процесі діяльності, але для ведення грамотної роботи потрібні толково складені інструкції.
5. Нам потрібно працювати з усіма учасниками процесу, на яких покладені зобов'язання надавати важливі дані по пацієнтах, коли це тільки можливо, створити зручні банки даних у Мережі89 і спрощені системи, за допомогою яких уповноважені старші дослідники можуть подати заявку на надання їм доступу, щоб потім на основі цих даних провести зведений аналіз і повторну перевірку результатів, які приводилися у вже опублікованих наукових статтях.

У всім цьому немає нічого важкого або неможливого. Дещо з перерахованого вище - винятково технічна проблема, і я прошу прощення за це. Проблема відсутніх даних - дуже болюче питання й трохи незвичайний. При нашому багаторічному потуранні в медицині зложилася така традиція, коли стало нормальним не надавати інформацію, а в результаті цього ми начебто  осліпли й тому не зауважуємо непотрібних страждань і смертей, які трапляються з вини людей, що не надають потрібні дані. Люди, яким ми повинні були довірити рішення таких закулісних проблем - державні відомства, політики, учені старшої ланки, організації по захисту прав пацієнтів, професійні органи, університети, комітети з етиці, - практично кинули нас напризволяще  . Із цієї причини мені й довелося викласти всі виявлені мною факти в надії, що ви знайдете в собі сили, щоб триматися далі й вести боротьбу.
Якщо у вас є які-небудь думки щодо того, як можна все виправити і як можна одержати доступ до даних дослідження - політичним шляхом або за допомогою технічних вивертів, - прошу повідомити мені про цьому, відправивши повідомлення онлайн.

Розділ 2
Звідки беруться ліки?

Звідки беруться ліки?

Така історія приховуваних даних. У  частині, що залишилася, статті ми обговоримо, як фармацевтичні компанії формують у лікарів неправильне подання про дію ліків, постачаючи їхніми необ'єктивними даними й проводячи сховані маркетингові заходи. Я розповім, як дослідження перетворюються у фарс через серйозні вади в методиці і як державні відомства не здійснюють належний контроль у сфері поширення медикаментів. Але спочатку потрібно зрозуміти, як споконвічно створюються ліки і як вони взагалі з'являються на прилавках аптек. Це брудний бізнес, мистецтво, порівнянне із чорною магією, і його секрети тримаються в таємниці від лікарів і пацієнтів. На кожному кроці тут розставлені пастки, учасники цієї системи керуються дивними мотиваціями, а жахливі історії про експлуатацію людей можна почути від кожного. Саме із цих темних сфер і з'являються ліки.

Від лабораторних досліджень до таблетки

Ліки - це молекула, що робить який-небудь позитивний ефект на певний орган або систему людського організму.1 На щастя, недоліку в таких молекулах не випробовується. Деякі з них можна знайти в природі, а саме - вигляділити з рослин, що цілком резонно, так наш молекулярний склад схожий на структуру представників флори. Іноді медики просто вигляділяють потрібну їм молекулу з конкретних виглядів, але звичайно до них ще додають додаткові елементи, або навпаки, видаляють деяких з них у ході складного хімічного процесу в надії на те, що вдасться або збільшити потенціал дії ліки, або зменшити інтенсивність його побічних ефектів.
Часто у вчених уже є деяке подання про механізми функціонування людського організму, на які потрібно впливати, і в більшості випадків мова йде про копіювання принципу роботи, що лежить в основі дії існуючих ліків. Наприклад, у нашому організмі є энзим за назвою циклооксигеназа, що бере участь у виробленні молекул, що сигналізують про початок запалення. Якщо блокувати із цього энзима, то можна зменшити біль. Є багато ліків, що діють саме по цьому принципі, включаючи аспірин, парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен і так далі. Якщо вам удасться знайти нову молекулу, що блокує дію циклооксигеназы, і ця молекула буде працювати в пробірці, те, швидше за все, вона буде діяти точно так само й в організмі тварини, а якщо це так, то вона, імовірно, допоможе знизити біль й у людини. Якщо нічого небезпечного не відбулося із тваринами або людьми за певний період після того, як вони прийняли ліки, що блокують дію вищезгаданого энзима, то ваш новий препарат, найімовірніше  (але не обов'язково), з безпечним.
Розробка нових ліків, що діє по зовсім іншому принципі, набагато більше ризиковане підприємство, тому що такий препарат непередбачений і з дуже більшим ступенем імовірності можуть не виправдати себе на якому-небудь етапі дослідження з описаних вище. Однак створення таких нових ліків може стати значним ривком уперед у науці й медицині. Ми розглянемо достоїнства й недоліки копіювання й винаходу ліків пізніше.
Один зі способів розробки ліків - процес за назвою "скрининг", одне із самих нудотних занять, що тільки можна придумати для молодого співробітника наукової лабораторії. Сотні, може бути, навіть тисячі молекул, що незначно відрізняються друг від друга формою й розмірами, синтезуються в надії, що вони зроблять який-небудь позитивний вплив на конкретну ділянку нашого організму. Потім потрібно розробити лабораторний метод, що дозволить зрозуміти,  чи викликає ці ліки зміни, які ви очікували побачити - блокування дії энзима, наприклад, - після чого необхідно перевіряти всі ліки одне за іншим, уимірюючи силу їхньої з, доти , поки не найдеться підходяще. Протягом  цього процесу генерується багато коштовних даних, але потім вони або просто знищуються, або защіпаються в архівах якої-небудь фармацевтичної компанії.
Коли ви знайшли якусь речовину, що діє в пробірці, ви даєте його піддослідній тварині. На цьому етапі потрібно фіксувати багато різних даних. Яка кількість ліків спостерігається в крові в піддослідної тварини після того, як воно потрапило до нього в організм? Якщо концентрація діючої речовини незначна, то вашим пацієнтам прийде проковтнути кінську дозу препарату, щоб він подіяв, що дуже непрактично. Як довгі ліки залишаються в крові перед тим, як розпадеться в організмі? Якщо цей період становить 1 годину, то пацієнтам прийде приймати по таблетці щогодини , тобто  24 рази в добу, що також не представляється можливим. Можна подивитися, у що перетворюється молекула нових ліків, після того як вона розщеплюється в організмі, і перевірити,   чи не є ці продукти розпаду небезпечними речовинами.
У той же час потрібно приділити увага перевірці токсичності ліки - особливо важливий аспект, через якого іноді ліки не можна використати зовсім. Вам також захочеться довідатися вже на ранніх стадіях розробки,  чи викликає нові ліки, наприклад рак, щоб відмовитися від нього, якомога раніше, якщо підтвердяться самі гірші побоювання. І проте  , іноді все-таки  можна створити й такі токсичні ліки, якщо передбачається, що пацієнт буде приймати його лише протягом  декількох днів. Також може бути створений препарат, що діє на репродуктивну систему, але якщо він призначений, скажемо, для лікування хвороби Альцгеймера, то дана обставина викликає менше побоювань (я підкреслюю, що побоювань такі препарати викликають менше, хоч все-таки  й викликають їх, тому що люди похилого віку теж займаються сексом).
На цьому етапі застосовують багато стандартних методів. Наприклад, щоб відповістити на запитання,  чи викликає ваші ліки рак у лабораторних тварин, ученим прийде витратити кілька років, але навіть якщо таку перевірку необхідно провести для одержання ліцензії з державного відомства, подібні ранні тести виробляються спочатку в пробірці. Один із прикладів - тест Эймса, що дозволяє дуже швидко зрозуміти,  чи викликає ліки мутації в бактерій, просто спостерігаючи, на якому живильному вони середовищі почувають себе більше комфортно.
Варто помітити на цьому етапі, що майже всі ліки, що роблять потрібний ефект, також мають небажані токсичні властивості при певній, завищеній дозі. Це закон життя. Структура людського організму дуже складна, однак його формують лише близько 20 000 генів, тому безліч будівельних блоків, з яких складається наше тіло, використаються багаторазово, і це означає, що речовина, що впливає на певну ділянку організму людини, може також у більшому або меншому ступені впливати й на іншу ділянку при прийомі більше значних доз препарату.
Таким чином, спочатку необхідно провести тести на тварин і лабораторні дослідження, щоб довідатися,  чи діють ліки на інші параметри організму, такі як електрична провідність серця, що зробить його невідповідним для людей. Прийде також виконати ряд різних  тестів, що відсівають, щоб довідатися, чи робить препарат дія на основні рецептори кліток, що реагують на лікарські засоби, на бруньки й легких гризунів, на серце собаки, на її поводження, і провести різні аналізи крові. Потрібно вивчити продукти розпаду ліки в клітках тварин і людини, і якщо вийдуть різні результати, можна спробувати випробувати препарат на інших видах тварин.
Потім препарат дається все в більше більших дозах твариною, поки вони не загинуть або поки в них не з'являться яскраво виражені симптоми отруєння. На основі цього можна довідатися максимально припустиму дозу в різних виглядів (звичайно це гризуни, наприклад, пацюк, миша й ін., або інші тварини, частіше собака), а також краще зрозуміти, який ефект роблять дози, близькі до летального. Прошу прощення, якщо це звучить жорстоко, але я вважаю, що оскільки страждання звірів зведені до мінімуму, то випробовувати дію ліків на них припустимо. Ви можете погодитися із мною чи ні, але в кожному разі просто постарайтеся не думати про це.
Якщо пацієнти будуть приймати препарат протягом  довгого проміжку часу, потрібно особливо ретельно вивчити дію, що він робив на тварин при тривалому вживанні, тому його прийде давати лабораторним пацюкам або собакам принаймні   протягом  місяця. Це важлива частина дослідження, адже коли дослідник уперше почне проводити випробування на людях, він не зможе давати своїм пацієнтам ліки довше того строку, протягом  якого його приймали піддослідні тварини.
Ученому може не повезти. Завжди є ймовірність, що створиться така ситуація, коли ліки не викличуть ніяких побічних ефектів у тварин, але буде токсично для людей. Таке явище не дуже поширене, але іноді все-таки  зустрічається. Так, практолол був ліками, що використалися як бета-блокатор, дуже діючий проти багатьох хвороб серця, а його молекула виглядає майже точно так само, як і молекула пропранолола, що широко розповсюджена й досить безпечний. Але зненацька практолол став викликати так званий слизисто-кожно-глазной синдром - жахливий розлад. Тому нам потрібно зібрати багато даних по всім лікам, щоб відслідковувати подібні випадки якомога раніше .
Як ви вже зрозуміли, процес створення й дослідження ліків дуже довгий і дорогою, але навіть після всіх перевірок ви не можете бути впевнені в тім, що приймаєте ефективний і безпечний препарат, коли він попадає вам у руки, тому що він ще ніколи не давався жодній  людині. Беручи до уваги неймовірність одержання потрібної комбінації властивостей при розробці ліків, я вважаю чудом той факт, що вони взагалі діють. Ще більшим чудом я вважаю те, що ми змогли розробити безпечні ліки й що таке створення лікарських препаратів виявилися технічно можливим.

Ранні дослідження

Отже, наступив хвилюючий момент, коли дослідник готовий у перший раз дати ліки людям. Звичайно для таких досліджень набирається група здорових добровольців, близько 10 чоловік, які в умовах стаціонару починають приймати препарат у зростаючих дозах, а вчений замірить всі параметри організму, такі як робота серця, концентрація препарату в крові й ін.
Звичайно спочатку дається одна десята від звичайної дози, що не викликає побічних ефектів, розмір якої був визначений при спостереженні за тваринами, що показали найбільшу з до препарату. Якщо після прийому ліків добровольці почувають себе нормально, доза подвоюється, потім потроюється й т.д.  На цьому етапі дослідникові хочеться сподіватися, що ліки викликають побічні ефекти тільки при прийомі високих доз, якщо взагалі викликає їх, і звичайно, хотілося б думати, що такі небажані явища виникнуть при прийомі набагато більших доз препарату, чим потрібно для надання корисного ефекту на організм. Розмір ефективної дози визначається при дослідженнях на тварин. Із всіх ліків, які доходять до цього етапу досліджень ("Етап 1"), тільки 20 % будуть ліцензовані й випущені на ринок.
Іноді - на щастя, досить рідко - на цьому етапі можуть відбутися непередбачені й жахливі події. Ви помнете випадок з TGN1412, коли групі добровольців був даний зовсім новий препарат, що діяв на шляху передачі сигналів по імунній системі. Для них усе закінчилося реанімацією й ампутацією пальців на руках і ногах. Це показовий приклад, що демонструє, що не варто давати ліки одночасно всім випробуваним, якщо воно непередбачено й належить до нового класу препаратів.
Більшість нових ліків являють собою більше традиційні молекули, і саме неприємне, що вони можуть викликати, це нудоту, запаморочення, головний біль і т.д.  Дослідникові також знадобиться кілька людей для контрольної групи, які будуть приймати таблетку-пустышку, не утримуючих ніяких ліків, щоб можна було визначити,  чи дійсно всі ці реакції викликані прийомом препарату або ж всі симптоми - простий наслідок тривоги й страху піддослідних.
Отут читач може запитати: так як же божевільний дозволить віддати власне тіло для проведення таких експериментів? Я з вами солідарний у цьому питанні. Існує, звичайно, давня й шляхетна традиція в науці проводити експерименти на собі. Можу навіть привести приклад з життя: є в мене приятель, що утомився годувати своїх комарів усякими хитрими штучними способами, тому він просто засовував руку в інсектарій і давав комахою досхочу насититися, таким чином, можна сказати, що він написав докторську дисертацію кров'ю, причому своєї власної. Однак коли вчений проводить свій власний експеримент, він краще знає, чим ризикує. А от чим керуються люди, що погоджуються взяти участь у перших клінічних дослідженнях ліків на людині? Невже сліпою вірою в науку й законодавство?
У США до 80-х років такого роду дослідження часто проводилися на ув'язнених. Ви можете заперечити, що з тих пор кількість випадків примуса осіб, що відбувають строк, до участі в дослідженнях все-таки  значно знизилося. Сьогодні участь у якості "піддослідного кролика" у клінічних дослідженнях - джерело легких грошей для молодих, здорових людей, яким особливо вибирати не доводиться. Часом це студенти, безробітні, а іноді й того гірше. Дотепер   у науковому середовищі не можуть дозволити важливе етичне питання:  чи можуть такі люди дати усвідомлену згоду на пропозиції подібного роду, якщо їм дуже потрібні гроші, а за участь в експерименті пропонують гарна винагорода?2
Отут створюється неспритна, лоскітлива ситуація. Плата за участь таких людей у дослідженнях не повинна бути високої, щоб знизити ймовірність виникнення "неправильної мотивації", непотрібної тяги ризику або до дій, які можуть принести шкода здоров'ю, і обмежена сума винагороди в принципі може послужити гарним захисним механізмом. Однак, беручи до уваги реальні умови, у яких живуть більшість учасників "Етапу 1", я б наполіг на тому, щоб їм все-таки  платили добре. В 1996 році громадськості стало відомо, що компанія Elі Lіlly набирала кандидатів для участі в клінічних дослідженнях серед бездомних алкоголіків у місцевій нічліжці.3 Один з директорів фармацевтичної корпорації заявили: "Ці люди самі жадають допомогти суспільству".
Це, звичайно, крайній випадок, але й при найкращому  розкладі добровольці приходять завжди з менш забезпечених шарів суспільства, що створює таку ситуацію, коли ліків, які всі ми приймаємо, випробовуються - грубо говорячи - на бедных. У США бути бедным означає не мати медичної страховки, що піднімає інше цікаве питання. У Хельсинкской декларації, кодексі етики, відповідно до якого повинні проводитися всі заходи в медицині, говориться, що проведення дослідження виправдане, якщо популяція, звідки набирають учасників, зможе витягти користь із його результатів. Під цими словами мається на увазі, що, наприклад, нові ліки проти СПИДА не повинне випробовуватися на жителях африканських країн, які ніколи не зможуть дозволити собі купити такий дорогий препарат. Однак і безробітним, що не має медичної страховки громадянам США також не доступні дорогі медикаменти, тому незрозуміло, яку користь це дослідження принесе ім. Більше того, більшість агентств не лікують потерпілих безкоштовно, і ніхто не надасть їм компенсації за страждання й за втрату заробітної плати. Це дивний світ, про існування якого науковому співтовариству повідали вчений, фахівець із етики Карл Эллиот й антрополог Роберт Абади, що жив якийсь час із учасниками "Етапу 1" досліджень, збираючи матеріал для написання докторської дисертації.4 Представники фармацевтичних компаній уживають стосовно   учасників клінічних досліджень термін "оплачувані волонтери", що представляється мені оксюмороном. Виробники ліків також роблять вигляд, нібито  піддослідним не платять за участь, а просто компенсують ним витрачене на дослідження час і витрати на дорогу. Самі учасники не випробовують подібних ілюзій.
Оплата часто коливається від 200 до 400 доларів у день. Дослідження можуть тривати кілька тижнів або довше, а добровольці часом беруть участь у декількох експериментах у рік. Гроші - ключова ланка процесу, а оплата часто здійснюється по завершенню досліджень, тому піддослідні зможуть одержати гроші повністю за умови проходження через всі етапи експерименту, якщо тільки вони не доведуть, що вибули із процесу через наявність серйозних побічних ефектів. В учасників, як правило, мало економічних альтернатив, особливо в США, а перед дослідженнями їм звичайно видаються многостраничные форми з малозрозумілим змістом, у яких складно орієнтуватися і які важко зрозуміти.
Працюючи "піддослідним кроликом" на повну ставку, як це роблять багато хто, можна мати прибуток, що перевищує навіть розмір мінімальної заробітної плати. Для багатьох з "кроликів" участь у дослідженнях ліків і справді   сама дійсна робота, тільки вона не узаконена, тут немає правил й уставів, які закріплюють права й обов'язки. Напевно, саме тому багато хто почувають себе ніяково, якщо така "робота" стає їхньою основною професією й джерелом доходу; у результаті виникають нові проблеми. Учасники досліджень неохоче скаржаться на погані умови, тому що хочуть брати участь й в інших дослідженнях у майбутньому. По цій же причині вони не звертаються до адвокатів. Нікому не хочеться вибути завчасно  із числа учасників через страх втратити джерело доходу, навіть коли дослідження стають неприємними й хворобливими. Один з учасників назвав все происходящее "економікою помірних катувань" (помірковано жорстока економіка). "Вам платять не за те, щоб ви робили свою роботу. Вам платять за те, щоб ви терпіли".
Якщо у вас виникне бажання досліджувати цей схований від сторонніх очей світ, можу порекомендувати вам маленький журнал за назвою Guіnea Pіg Zero ("Піддослідний кролик № 0"), що поширюється у вигляді ксерокопій. Усім, хто звик думати, що медичні дослідження проводяться лікарями в білосніжних халатах, що пишуть гарним почерком витончені звіти й, що розносять їх по офісах у будинку зі скла й металу, статті із цього журналу розкриють ока на непривабливу правду життя.

На хлопців ліків діють сильніше, ніж на дівчин. Эфедрин не такий вуж і сильний препарат. Він щось начебто узаконеного наркотику. Потім нам підвищили дозу, і отут з людьми початок діятися щось негарне. Я зрозуміла це, коли хлопці повалилися на матраци. Ми, дівчини, схоже, були більше стійкі до цих ліків. Номеру два стало так зле, що після того, як роздали дози, він сховав таблетки під ліжко. Координатор навіть у рот йому заглянув, але тому однаково  вдалося вивернутися. Через цього послу наступної дози номеру другому стало гірше в багато разів. До кінця дослідження йому більше жодного разу не вдалося обдурити з.5

Журнал "Піддослідний кролик № 0" публікував матеріали розслідувань смертей людей, що мали місце під час "Етапу 1", ради для учасників і довгі, заумні міркування про історію руху "піддослідних кроликів" або, як самі учасники дослідження називають те, чим вони займаються, "нашої кривавої, ссаной роботі". На сторінках журналу можна знайти ілюстрації гризунів, що лежать на спинках з термометрами в анусах, або охоче, що  підставляють свої животи, під скальпелі. Ціль публікації всіх цих матеріалів - не просто впустую покритикувати медиків або дати ради, як зламати систему. Добровольці створили свою систему "облікових карток учасників досліджень" і навіть обговорювали можливість створення профспілки:

Їсти необхідність створити звід стандартних вимог, які будуть викладені на незалежному форумі учасників клінічних досліджень, щоб ми, добровольці, могли контролювати все, що з нами роблять у боксах трущобных клінік, і гарантувати всім, що дослідження не принесуть нікому з нас шкоди.

Ці облікові картки були інформативні, зворушливі й забавні, але, як можна було догадатися, ця вигадка довелася не по душі фармацевтичним компаніям. Коли три такі картки потрапили в руки співробітників журналу Harper's, усе закінчилося позовом за обвинуваченням у наклепі, після чого газетярам довелося принести вибачення. Подібна історія відбулася після виходу в колонку новин Bloomberg статті в 2005 році, у якій більше десятка лікарів, учених й урядових чиновників затверджували, що фармацевтичні компанії не забезпечують учасникам клінічних досліджень нормального захисту. За їхніми словами, три нелегальних іммігранти з Латинської Америки зізналися, що піддавалися погрозам з боку клініки, на яку вони скаржилися. Їх лякали депортацією.
Звичайно, ми не можемо покладатися винятково на альтруїстичні почуття людей, щоб популяризовать у суспільстві участь у клінічних дослідженнях. Однак навіть коли альтруїзм і мав місце, історично він проявлявся в екстремальних або незвичайних обставинах. Наприклад, до ув'язнених у дослідженнях ліків брали участь ідейні уклонисты від військової служби. Вони носили одяг, що кишить блохами, щоб заразитися тифом, і брали участь в "Великому голодному експерименті", щоб допомогти лікарям союзників зрозуміти, як потрібно лікувати в'язнів концтаборів, що страждали від недоїдання (деякі голодуючі робили жорстокі акти самоскалічення).6 Зараз питання коштує не про те,  чи вважаємо ми мотивації учасників досліджень і законодавство прийнятними. Нам потрібно зізнатися самим собі, на  чи самій справі ми чуємо про цьому вперше або ж просто все це час не хотіли зауважувати що відбувається й заметали не сподобалися нам факти під килим. Імовірно, ви уявляли собі, що всі дослідження проводяться в університетах, і 20 років тому така точка зору, можливо, і була б актуальною. Але з недавнього часу дослідження все частіше й частіше проводяться сторонніми компаніями, звичайно вдалині від університетів, у маленьких приватних клініках, що належать організаціям, які містять договори субпідряду з фармацевтичними компаніями. Ці організації розкидані по усім світі, але за ними однаково  стежать структури, створені для улагоджування етичних і процесуальних питань, що виникають при проведенні великих інститутських досліджень, а не в середовищі малого бізнесу. У США зокрема  можна придбати ліцензію в якій-небудь Інститутській наглядацькій раді за подібною ціною, тому якщо  в одному комітеті з етиці вам не сподобалася пропозиція або дали від воріт поворот, ви просто йдете в іншій.
Це дуже цікавий аспект медицини. "Етапи 2 й 3" теж проводяться сторонніми організаціями, але перш ніж перейти до них, потрібно розповісти, що ці етапи собою представляють.

"Етапи 2 й 3"

Отже, у ході експерименту на декількох здорових людях, яких прийнято називати в широких колах "добровольцями", дослідник установив, що його ліки в цілому безпечно. Тепер його потрібно дати пацієнтам, що страждає захворюванням, що дослідник має намір лікувати, щоб зрозуміти, діє воно чи ні.
Цей захід проводиться в рамках "Етапів 2 й 3" клінічних досліджень перед тим, як ліки потраплять на ринок. Границя між "Етапами 2 й 3" дуже розмита, однак у широкому змісті під час "Етапу 2" дослідник дає ліки групі пацієнтів у кількості приблизно 200 чоловік і намагається зібрати інформацію з результатів лікування, побічним ефектам і величині доз за короткий строк. У цей час можна буде в перший раз перевірити,  чи дійсно ваш гіпотензивний засіб знижує кров'яний тиск при прийомі пацієнтами, що страждають гіпертензією. І точно так само можна буде вперше довідатися про найпоширеніші  побічні ефекти.
На "Етапі 3" ліки даються вже більшій групі пацієнтів, де кількість людина коливається від 300 до 2 000. Дослідник знову реєструє результати прийому препарату пацієнтами, побічні ефекти, уточнює дозування. Важливіше всього, що "Етап 3" являє собою рандомизированное контрольоване дослідження, під час якого нові ліки рівняються з яким-небудь іншим препаратом. Як ви незабаром побачите, у всіх попередніх дослідженнях, проведених до випуску медикаментів на ринок, бере участь порівняно невелика кількість людей, і це приводить до того, що рідкі побічні ефекти реєструються дуже нечасто. До цього питання ми ще повернемося трохи пізніше.
І тут самий час знову поставити запитання: "Хто всі ці пацієнти й звідки вони узялися?" Зрозуміло, що склад групи учасників досліджень не може бути репрезентативним і не відбиває повною мірою  різноманіття всіх пацієнтів з ряду різних причин. По-перше, нам потрібно розглянути мотиви, які змушують людей брати участь у подібного роду заходах. Було б прекрасно думати, що всі ми визнаємо важливість дослідження для суспільства й що всі дослідження дійсно є суспільно значимими. На жаль, під час більшості досліджень тестируются ліки, що представляють собою копії продуктів інших компаній, так що інновація задумана всього лише для того, щоб принести прибуток фармацевтичної компанії, а не щоб зробити стрибок уперед у медицині й знайти нові способи лікування пацієнтів. Людям складно розібратися, у  чи самій справі дослідження, у якому їм пропонують взяти участь, являє собою важливий науковий експеримент, спрямований на рішення значимого клінічного питання, і у зв'язку із цим можна зрозуміти, з яким небажанням пацієнти погоджуються стати "піддослідними кроликами". У кожному разі заможні пацієнти з розвинених країн світу менш розташовані брати участь у дослідженнях і відмовляють від них майже поголовно. Через цей феномен виникає кілька цікавих питань як етичного, так і практичного характеру.
У США, де в мільйонів людей немає засобів на оплату медичних послуг, клінічні дослідження часто підносять як можливість безкоштовно відвідати лікаря, зробити рентген, здати кров для аналізу й пройти лікування. В одному дослідженні автори перевірили наявність медичної страховки в людей, согласившихся брати участь у клінічних випробуваннях, і в тих, хто відмовився.7 Серед учасників зустрічалися різні люди, але однаково  согласившиеся стати "піддослідними кроликами" у сім разів частіше не мали медичної страховки. В іншому дослідженні вивчалися стратегії, спрямовані на збільшення кількості учасників клінічних випробувань завдяки набору серед вихідців з Латинської Америки, представників населення, що одержують низьку зарплату й погане медобслуговування, у порівнянні із середньостатистичним американцем.8 96 % з них погодилися брати участь. Це показник значно вище очікуваного.
Результати цих робіт відбивають реалії, про які ви вже читали в розділі про "Етап 1" клінічних досліджень. Тільки бідні люди погоджуються надати свій організм для досліджень. При цьому знову встає те ж саме етичне питання: учасники досліджень повинні набиратися серед представників суспільства, яким отримані в ході даних досліджень результати принесуть реальну користь. Якщо учасники не застраховані, а ліки можуть купити тільки щасливі власники медичної страховки, тоді питання про те, яку користь принесуть результати "піддослідним кроликам", не коштує.
Однак селективний відбір учасників клінічних досліджень із числа бідних верств населення в США - досить тривіальне явище в порівнянні з іншою новою тенденцією, про яку багато пацієнтів, а також багато вчених і лікарі зовсім нічого не знають. Клінічні дослідження ліків все частіше й частіше проводяться в інших країнах світу з недосконалим законодавством, поганою якістю медобслуговування, рядом проблем у медицині й, у деяких випадках, із зовсім іншим етнічним складом населення.

КДО й проведення досліджень по усьому світу

Контрактні дослідницькі організації, що займаються проведенням клінічних досліджень, - дуже нове явище в медицині. Тридцять років тому їх практично не було, а зараз налічується сотні КДО по усім світі, із загальним доходом 20 млрд доларів (по даним 2010 року), що становить біля третини всіх витрат фармацевтичної індустрії на наукові дослідження.9 КДО проводять більшість клінічних досліджень для виробників ліків, і в 2008 році ними було виконано більше 9 000 досліджень, де брало участь більше 2 млн людей з 115 країн світу.
У зв'язку зі зростаючою комерціалізацією науково-дослідних заходів виникає багато нових побоювань. По-перше, як ви вже знаєте, компанії часто роблять значний тиск на вчених, яким вони вигляділяють фонди, мотивуючи їх не публікувати незадовільні результати й заохочуючи виставляти й методи, і висновки дослідження в кращому світлі, подавати інформацію під іншим кутом зору. Коли вчені намагаються противитися й не погоджуються, погрози виробників ліків перетворюються в похмуру реальність. Що може заперечити працівник або виконавчий директор КДО компанії, що оплачує всі рахунки, якщо весь персонал знає, що успішне майбутнє дослідницької організації на ринку залежить від того, наскільки вона готова піти назустріч побажанням вимогливого клієнта?
Також цікаво помітити, що зростаюча комерціалізація цієї сфери подвигла багатьох практикуючих лікарів триматися подалі від проведення клінічних досліджень, навіть коли вони влаштовуються більше незалежною організацією. Троє британських учених недавно зізналися, що ним стає важко підшукати лікарів, згодних займатися набором пацієнтів для проведення дослідження, замовленого Європейським медичним агентством, але оплаченого компанією P?zer. "Протоколи проведення дослідження написали вчені, вони ж проводять всі роботи, а всі дані належать керуючим комітетам (на них фармакологічні компанії не мають ніякого впливу), які також контролюють процес аналізу інформації й вирішують питання про публікації результатів. Спонсором виступає університет. Гроші дають виробники ліків, які ніяк не беруть участь ні в проведенні дослідження, ні в зборі даних, ні в інтерпретації результатів".10 Британські лікарі й Фонд первинної медичної допомоги Великобританії порахували дослідження комерційним й утрималися від надання пацієнтів для нього. Вони були не єдиними, хто надійшов подібним чином. Медична рада Данії також думає, що такого роду дослідження є комерційними, а значить будь-яка організація, що бере участь у них, повинна заявити про свій інтерес, що ще більше знизить кількість бажаючих надати свій організм для досвідів. Тим часом у США кількість випадків звертання до приватних окружних лікарів для проведення досліджень зросло надзвичайно, а розмір оплати за надання такого роду послуг сьогодні наближається до 1 млн доларів у рік для найбільш заповзятливих працівників медицини.11
Щоб познайомитися з реальним світом КДО, де мають значення одні тільки комерційні міркування, можете почитати, як їхні послуги підносять у рекламі, призначеної для фармацевтичних компаній, і ви побачите, наскільки далекі мети таких організацій від потреб пацієнтів і духу об'єктивного наукового дослідження. Quіntіles, сама велика фармацевтична компанія, пропонує своїм клієнтам посприяти  виробникам ліків, щоб допомогти їм "краще довідатися властивості якого-небудь препарату, довести його ефективність і підвищити його привабливість в очах головних акціонерів компанії".12 "Ви витратили сотні мільйонів доларів і багато років на розробку ваших ліків. Тепер перед вами відкриваються привабливі перспективи й, можливо, з'являється більше потреб для демонстрації безпеки й ефективності препарату при використанні його в глобальних масштабах". Відомі також факти, коли КДО й виробники ліків беруть контракт про спільне несення ризиків у випадку одержання незадовільних результатів, що ще більше підвищує можливість виникнення конфлікту інтересів.
Всі ці докази незаперечні. Вони свідчать про те, що всі компанії переслідують комерційні інтереси, а всі їхні дії спрямовані на одержання банального прибутку. Вони, звичайно, іноді винаходять що-небудь нове, однак їхня основна мета - підвищити привабливість продукту компанії, щоб чиновники державних відомств, лікарі й пацієнти проковтнули ліки якомога швидше . Це не ідеальна ситуація для науки. Але це й не шахрайство. Все просто обстоит не так, як повинне бути в ідеалі.
Було б неправильно думати, що такі зміни в традиціях проведення клінічних досліджень відбулися через те, що виробники ліків покладають більші надії на КДО: нібито  завдяки їхній участі результати будуть більше привабливими, чим в інших випадках. КДО привабливі тому, що працюють ефективно, швидко, сконцентровані на досліджуваній проблемі, а їхні послуги обходяться дешево. Особливо  їхній гонорар невисокий, тому що вони, як і багато інших компаній з різних галузей, можуть проводити всі роботи в більше бідних країнах. Як пояснив колишній виконавчий директор GSK у своєму недавньому інтерв'ю, проведення клінічних досліджень у США обходиться в 30 000 доларів на кожного пацієнта, у той час як КДО може провести їх у Румунії всього за 3 000 доларів.13 Тому GSK прагне провести половину всіх досліджень у країнах, де це обійдеться дешевше, і така тенденція спостерігається в усім світі.
У минулому тільки 15 % всіх клінічних досліджень проводилися за межами США. Тепер в інших країнах їх проводиться більше половини. Середня швидкість росту числа досліджень в Індії - 20 % у рік, у Китаєві - 47 %, в Аргентині - 27 % і так далі. І всі тому, що такі держави просто більше привабливі для КДО в плані ведення бізнесу, тому що виконати дослідження тут обходиться дешевше. У той же час інтенсивність проведення досліджень у США падає на 6 % у рік, а у Великобританії - на 10 % у рік.14 У результаті цих тенденцій сьогодні багато досліджень проводиться в  країнах, що розвиваються, де вимоги до проведення подібних робіт менш строгі, а стандарти забезпечення клінічних умов для пацієнтів нижче. У зв'язку із цим виникають питання щодо вірогідності даних і значимості результатів досліджень для населення розвинених країн, а також питання етичного характеру. Саме над їхнім рішенням державні відомства країн усього світу б'ються от уже багато років.
Є багато курйозних випадків вільного обігу з даними досліджень у бідних країнах, і зрозуміло, що спокуса зробити маніпуляції із цифрами набагато вище в тій країні, де за клінічні дослідження учасникам платять набагато більше, ніж вони можуть заробити в себе в регіоні. Також виникають труднощі з дотриманням вимог законодавства двох різних країн або із забезпеченням комунікації між людьми, що говорять на різних мовах, є складності при перекладі історій хвороби пацієнтів, особливо коли мова йде про непередбачені побічні ефекти. Виїзди на об'єкт для перевірки умов проведення досліджень можуть організовуватися погано, та й всі країни відрізняються за рівнем корупції в широких колах суспільства. Також місцеві влади можуть бути слабко ознайомлені з адміністративними вимогами в частині забезпечення вірогідності й схоронності даних, що завжди було каменем спотикання між фармацевтичними компаніями й урядовими відомствами  країн, що розвиваються.15
Потрібно добре розуміти, що це лише незначні проблеми, що стосуються забезпечення вірогідності й схоронності даних. Відомі випадки, коли проведені в  країнах, що розвиваються, клінічні дослідження приносили позитивні результати, однак ті ж дослідження, проведені в іншому місці, не підтверджували наявності якої-небудь користі від ліків. Втім, наскільки я знаю, до сьогоднішнього моменту було проведено дуже мало досліджень у порівнянні результатів клінічних випробувань, проведених у бідних країнах, з випробуваннями, виконаними в США й Західній Європі. Це означає, що ми не можемо зробити ніякого висновку щодо вірогідності даних. Я б також запропонував кому-небудь із читачів зайнятися освоєнням цього майже недоторканого поприща, тому що дослідницький звіт по цій темі, безсумнівно, буде коштує того, щоб бути опублікованим. Основною перешкодою при виконанні такої роботи стане одержання доступу до більшої частини основної інформації. При проведенні одного огляду статей у провідних медичних журналах, що повідомляли про центри по проведенню досліджень, виявилося, що менш 5 % погодилися поділитися даними по кількості людей, що прийняли участь у тестуванні ліків у кожній країні.16
Не слід також забувати й про питання вибіркових публікацій із пристрастно відібраними результатами, коли зникають дані по цілих дослідженнях. У попередній главі ви побачили, як пропадають без звістки дані, не задовольняючого спонсор^-спонсора-компанії-спонсора. Європейські й американські дослідники, що займають міцні позиції на науковому олімпі, стикалися із труднощами при відстоюванні права опублікувати свої матеріали, а іноді навіть вступали в прямі зіткнення з фармацевтичними компаніями. Важко представити, що в  країнах, що розвиваються, де комерційні дослідження є безпрецедентним джерелом інвестицій для окремих лікарів, установ і співтовариств, люди насміляться піти на такі конфлікти. Особливо турбує те, що журнали реєстрації досліджень, де повинна фіксуватися програма проведення досліджень до їхнього початку, у багатьох країнах часто ведуться недбало. Про самі дослідження, проведених у  країнах, що розвиваються, або ж про дані з нових місць міжнародному співтовариству стає відомо вже після того, як роботи завершені.
Однак при проведенні досліджень у країнах з таким строкатим етнічним складом виникає ще одна проблема. Люди і якість надаваних медичних послуг не скрізь однакові в різних державах планети. Відомо - і ми побачимо це небагато пізніше, - що дослідження звичайно проводяться на дуже нерепрезентативних, "ідеальних" пацієнтах, які найчастіше хворіють не так сильно, як дійсні хворі, і приймають набагато менше ліків. При проведенні досліджень у  країнах, що розвиваються, ці невідповідності можуть збільшуватися ще сильніше. Середньостатистичний житель Берліна або Сиэтла, що страждає підвищеним кров'яним тиском, може приймати відразу кілька препаратів протягом  багатьох лет. А при зборі даних, що підтверджують ефективність препарату для жителів Румунії або Індії, виявляється, що хворі часто не приймають взагалі ніяких інших ліків, тому що лікування такого рівня, що на Заході давно перетворилося у звичайну практику надання медичних послуг, в інших країнах для багатьох недоступно.  Чи можна переносити результати, отримані при дослідженні ліків на таких пацієнтах, на американських хворих, що страждають тим же самою недугою, але приймаючі різні таблетки жменями?  Чи будуть такі результати точними стосовно до жителів США?
Крім розходжень у якості надаваних медичних послуг є також розходження, обумовлені соціальними умовами піддослідних. Хіба пацієнти з Китаю, у яких діагностували депресію, можуть бути прирівняні до калифорнийцам, у яких в амбулаторній карті коштує такий же діагноз? До того ж є й генетичні розходження. Можливо, ви знаєте з розмов із друзями за кухлем пива, що метаболізм ліків у людей зі Сходу відрізняється від метаболізму медикаментів у жителів Заходу. Якщо при певній дозі препарат викликає побічні ефекти в жителів Ботсвани,  чи можна покладатися на ці дані стосовно до пацієнтів з Токіо?17 Також є й тонкості культурного плану, які варто брати до уваги. Проведення досліджень схоже на їзду по вулиці із двобічним рухом. Це спосіб створити нові ринки в таких країнах, як, наприклад, Бразилія, шляхом зміни норм ведення клінічної практики й очікувань пацієнтів. Іноді це добре, однак дослідження можуть вселити людям ілюзію на одержання ліків, які вони не зможуть собі дозволити. Проведення досліджень залучає гарних лікарів, позбавляючи клініки багатьох районів фахівців, у результаті чого порушується ситуація на ринку праці, у той час як колишні терапевти стають дослідниками. Подібним же чином, завдяки проведенню досліджень, Європа переманює із  країн, що розвиваються, лікарів і медсестер, що одержали якісне утворення, стимулюючи імміграцію гарних фахівців.
Але більше занепокоєння, чим що-небудь інше, викликає ту обставину, що при проведенні досліджень у країнах третього світу завжди встає гостро ряд питань, що мають відношення до етичності проведеного експерименту й наданню усвідомленої згоди пацієнтів на участь.18 Плата, що пропонують учасникам у  країнах, що розвиваються, може перевищувати середній річний доход піддослідних. У деяких країнах зложилася традиція, начебто "доктор краще знає, що прописати", тому в таких областях пацієнти з більшою готовністю приймуть від лікаря незвичайні або експериментальні ліки просто тому, що воно було рекомендовано людиною в білому халаті, у якого, відзначимо, є вагомий фінансовий інтерес давати пацієнтам такий препарат, тому що йому платять за кожного притягнутого до досліджень людини. Інформація про ліки й ризики часто не повідомляються людям у явній формі, тому вони можуть не знати, що приймають нові ліки або просто плацебо. Не завжди можна перевірити,  чи усвідомив пацієнт наслідку свого вибору, чи добре він був проінформований про їх на момент ухвалення рішення. Стандарти здійснення контролю за дотриманням етичних моментів також можуть бути різними. При опитуванні дослідників у  країнах, що розвиваються, 50 % з них сказали, що при проведенні експерименту їх взагалі не контролював жоден з комітетів з етиці.19 При огляді наукових публікацій про проведення досліджень у китайських журналах виявилося, що тільки 11 % учених згадали про дозволах комітетів з етиці й лише 18 % обговорювали з пацієнтом можливі наслідки участі у випробуваннях, перш ніж одержати його згоду.20 Як бачимо, з етичної точки зору умови проведення досліджень дуже відрізняються від тих, що прийнято в Європі й США. Міжнародні організації спробували забезпечити належні стандарти, порівнянні з тими, що діють на Заході, але незрозуміло,  чи досягли вони яких-небудь успіхів у цій області.21 Більше того, здійснювати нагляд у цій області особливо проблематично, тому що дослідження часто використаються для реклами ліків, після того як воно з'явилося на ринку, а паперу по них не включаються в пакет документів, що представляє в госорган для ліцензування препарату, що означає, що вони менш піддані контролю в частині дотримання прийнятих на Заході стандартів.
Дослідження, проведені КДО в  країнах, що розвиваються, також порушують питання про чесність, з яким ми вже зіштовхувалися раніше під час обговорення "Етапу 1". Передбачається, що люди, що беруть участь у дослідженнях, повинні набиратися із числа представників співтовариства, що витягне найбільшу користь із результатів досліджень. Є кілька обурливих випадків, що особливо відзначалися в Африці, що підтверджують, що це не так. Ужасней усього те, що     ефективний препарат, що іноді був у наявності, не видавався людям за вказівкою фармацевтичної компанії в рамках проведення дослідження ліків.
Найбільш резонансний випадок відбувся в Кано (Нігерія) під час епідемії менінгіту, коли компанія P?zer проводила дослідження властивостей антибіотика за назвою "Трован". Новий експериментальний антибіотик рівнявся в рамках рандомизированного дослідження з іншим антибіотиком, що давався в малих дозах й ефективність якого була відома. 11 дітей умерло. Приблизно стільки ж смертей було зареєстровано в кожній групі. Що важливіше всього, пацієнтів у явній формі не попередили про експериментальну спрямованість лікування. Більше того, вони не знали, що в наявності був інший, більше ефективний препарат в офісі організації "Лікарі без границь", у розташованому через дорогу будинку.
Компанії P?zer удалося успішно виправдатися в суді. Її представник заявив, що не існує міжнародних норм, відповідно до  яких потрібне усвідомлена згода пацієнта на участь у дослідженні експериментальних ліків, тестируемого в Африці, тому всі дела, що ставляться до даного випадку, повинні розглядатися тільки в Нігерії. Жахливо, коли компанія так ставиться до проведення клінічних досліджень експериментальних ліків. Втім, до P?zer погляди громадськості звернулися знову в 2006 році, після того як Міністерство охорони здоров'я Нігерії випустило звіт про проведення дослідження. У ньому говорилося, що компанія P?zer порушила законодавство Нігерії, конвенцію Євросоюзу по правах дитини й Хельсинкскую декларацію.
Все це відбулося в 1996 році й надихнуло письменника Джона Ле Карре на створення роману "Відданий садівник". Ви можете подумати, що 1996 рік - це так давно, але вагомі факти при розгляді таких питань спливають не відразу, а при рішенні спірних судових справ іде багато часу, щоб докопатися до правди. Компанії P?zer удалося повністю врегулювати справа в суді тільки в 2009 році, а нова інформація, що проливала світло на те, що являла собою ця довга сага, з'явилася на сайті WіkіLeaks серед дипломатичних телеграм в 2010 році.22  В одній з телеграм консульства США описується зустріч, що мала місце в Абудже в американському посольстві в 2009 році, між регіональним менеджером компанії P?zer і державними зі США. Під час цієї зустрічі у формі вільної бесіди обговорювалася інформація, що компрометує чиновника уряду Нігерії, залученого в судовий розгляд. За словами представника P?zer (регіонального менеджера), фармацевтична компанія найняла детективів для розслідування зв'язків генерального федерального прокурора Майкла Аондоакаа з корупційними структурами з метою його викриття, щоб потім надавити на нього й змусити зняти федеральні обвинувачення з компанії. Він з, що слідчі P?zer з інформацію в місцеві ЗМІ. Ряд порочащих репутацію держчиновника статей, де розкрили "мнимі" зв'язки Аондоакаа з корумпованими структурами, був опублікований у лютому й березні. Лиггери повідомив, що в P?zer є й інша компрометуюча інформація на Аондоакаа й що оточення чиновника давить на нього, змушуючи відкликати позов через страх появи нових статей.23
P?zer заперечувала обвинувачення в порушенні правил проведення досліджень "Трована" і затверджувала, що, що втримуються в опублікованих дипломатичних телеграмах відомості не відповідають дійсності.24 Виплата 75 млн доларів у рамках урегулювання конфлікту здійснювалася на умовах збереження конфіденційності.
Ці питання викликають занепокоєння самі по собі, однак їх потрібно розглядати в більше широкому контексті - контексті проведення в  країнах, що розвиваються, досліджень ліків, які ніколи не з'являться в місцевих аптеках. Мова йде про класичне недозволене питання етики, хоча в реальному світі всі вже давно влагоджено. Представте себе на місці громадянина країни, де жителі не можуть дозволити собі купувати сучасні ліки від СПИДА.  Чи виправдано проводити дослідження нових дорогих препаратів у таких умовах, навіть якщо ліки вже виявили себе як безпечне? Що якщо контрольна група буде приймати плацебо, тобто  інакше кажучи, не одержувати взагалі ніякого лікування? У США жодному  хворому СПИДОМ не стануть давати таблетки-пустышки, підсолоджені цукром. В африканських країнах відсутність лікування, можливо, найпоширеніший  засіб.
Заплутаність і наявність безлічі перешкод зв'язані зі складною нормативною базою, що починає мінятися, і ці зміни викликають певного роду занепокоєння. В 2009 році троє дослідників написали в журнал Lancet лист із метою привернути увагу до дуже примітної зміни.25 Протягом багатьох років  Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин наполягало на тому, щоб компанія, що подає заявку на одержання ліцензії для випуску ліків на ринок у США, надавала підтвердження, що всі проведені в інших країнах дослідження були виконані відповідно до  Хельсинкской декларації.26 В 2008 році ця вимога була змінена, але тільки щодо досліджень, проведених за кордоном, до яких тепер були застосовні Правила проведення якісних клінічних досліджень, прийняті на Міжнародній конференції по гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів. У них немає нічого страшного, однак за нові правила проголосували тільки представники Євросоюзу, США і Японії. У цих Правилах Міжнародної конференції більше уваги приділено процедурам проведення досліджень, у той час як Хельсинкская декларація викладає моральні принципи, на які повинен орієнтуватися вчений. Однак найбільше  турбують невеликі розходження в деяких пунктах, якщо взяти до уваги, що тепер даного Правила є основним уставом, що регулює етичні питання при проведенні досліджень у  країнах, що розвиваються.
У Хельсинкской декларації сказано, що дослідження повинне відповідати потребам населення, що проживає в регіоні, де проводиться тестування ліків. У Правилах Міжнародної конференції цього не сказано. У Хельсинкской декларації описуються моральні потреби людини, що має право на лікування після закінчення досліджень. У Правилах Міжнародної конференції цього немає. Хельсинкская декларація забороняє використання плацебо в дослідженнях, якщо в наявності є ефективні ліки. У Правилах Міжнародної конференції цього немає. Хельсинкская декларація також періодично підкреслює, що дослідникам необхідно розкривати інформацію про джерело фінансування, вартості досліджень й їхньому спонсорі, публікувати план проведення досліджень, негативні результати й подавати точні відомості. У Правилах Міжнародної конференції цього немає. Тому така зміна в політику не могло викликати великого оптимізму, особливо стосовно до досліджень, проведеним за межами США. Варто також помітити, що таке перемикання з одних вимог на інші відбулося в 2008 році, у те час, коли проведення медичних досліджень переносилося зі США і Євросоюзу в  країни, що розвиваються, усе інтенсивніше.
Також варто помітити, що фармацевтичні компанії часто поводяться  жорстко із  країнами, що розвиваються, при рішенні питання цін на ліки. Як і всі, про що говориться в цій статті, ця тема коштує того, щоб написати целую статтю, однак я приведу всього лише один випадок, що яскраво характеризує відносини між виробниками ліків й урядами слабко розвинених країн. В 2007 році Таїланд спробував вступити в боротьбу з компанією Abbot за право робити препарат за назвою "Калетра", що випускався фармацевтичним гігантом. У Таїланді живе більше півмільйона Вич-инфицированных (багато хто з яких повинні "дякувати" за свою хворобу туристів із Заходу), а більше 120 000 чоловік хворіють СПИДОМ. Країна може дозволити собі купувати сучасні ліки від СПИДА, однак багато хто з них стають згодом  неефективними внаслідок вторинної резистентності - організм звикає до них. Компанія Abbot вимагала 2 200 доларів у рік за поставки "Калетры" у Таїланд. Ця сума, по дивному збігу обставин, рівнялася розміру валового продукту на душу населення.
Компаніям надаються ексклюзивні права на виробництво ліків, які вони відкрили, протягом  обмеженого проміжку часу (звичайно він становить близько 18 років), щоб мотивувати розробку нових засобів. Малоймовірно, щоб доход від продажу медикаментів у бідних країнах зміг мотивувати компанії на створення нових препаратів у який би те не було значимого ступеня. Це підтверджується тим, що багато захворювань, властивим тільки жителям  країн, що розвиваються, ігноруються фармацевтичними компаніями. Із цієї причини був створений ряд міжнародних угод, таких як Дохийская декларація від 2001 року, за умовами якої уряд може оголосити про надзвичайну ситуацію в охороні здоров'я й почати робити або купувати аналоги патентованих ліків. Один з найбільш пам'ятних випадків примусового ліцензування мав місце, коли уряд США після атаки 11 вересня 2011 року настояло на наданні Америці права купувати за зниженою ціною більші обсяги ципрофлоксацина для лікування сибірської виразки, коли виникли побоювання, що суперечки цього захворювання були розіслані терористами політикам.
Отже, у січні 2007 року уряд Таїланду оголосило, що країна збирається скопіювати ліки компанії Abbot, щоб забезпечити їм бідні верстви населення й урятувати життя людей. Відповідь виробника ліків була цікавим. Компанія помстилася тим, що вирішила повністю вилучити нову, стійку в умовах жаркого клімату версію "Калетры" з ринку Таїланду, а заодно й шість інших нових препаратів. Більше того, Abbot повідомила, що вона не збирається ввозити ці ліки в країну доти  , поки уряд Таїланду не пообіцяє більше ніколи не вводити "обов'язкове ліцензування" на ці ліки. Памятуя про умови Дохийской декларації, складно було очікувати, що компанія висуне менш тверду вимогу. Якщо вам потрібні додаткові моральні аспекти, то я вам їх надам. За даними ВІЗ, половина випадків інфікування вірусом ВИЧ у Таїланді доводиться на контакти між представниками секс-індустрії і їхніх клієнтів. За неперевіреним даними, у країні більше 2 млн жінок й 800 000 дітей залучені в сферу надання сексуальних послуг за гроші. Більшість із них обслуговує туристів із Заходу, багатьох з яких ви можете знати особисто.
Такі "Етапи 1, 2 й 3" клінічних досліджень. Я виклав наукові дані й, сподіваюся, небагато цікавої інформації про реальне життя, що ховається за паперовими планами досліджень у клініках, про простих людей, що приймають участь у медичних експериментах. Можливо, я змусив вас понервничать. Історія досить проста. Державне відомство по контролі за поширенням медикаментів у США, Великобританії або якій-небудь іншій країні дивиться на результати "Етапів 1, 2 й 3", вирішує,  чи ефективно ліки й чи прийнятні побічні ефекти, а потім просить провести ще кілька додаткових досліджень, після чого велить компанії утилізувати ліки або видають ліцензію для його продажу на ринку, так щоб його міг прописувати кожен лікар. Принаймні  , так все відбувається в теорії.
У реальності всі набагато заплутаніше.

Розділ 3
Поганий контроль

Сертифікація ліків

Отже, ви затратили певні зусилля й засоби на відкриття молекули, провели дослідження, але цього ще недостатньо для того, щоб ваші ліки почали виписувати пацієнтам. Спочатку ви повинні звернутися в державний контрольно-наглядовий орган й одержати сертифікат на випуск вашого препарату на ринок у межах області, підконтрольної даній філії. Як і багато чого в медицині, ця сфера діяльності також добре схована від пильної суспільної уваги завдяки складній структурі процесу ліцензування, тому навіть самі лікарі часом не до кінця розуміють, чим саме займаються державні органи по нагляду за поширенням медикаментів. У якості одного із прикладів, що ілюструють цей факт, можна привести результати опитування, проведеного в 2006 р. компанією ІpsosMORі. З'ясувалося, що 55 % лікарів, що працюють у лікарнях, і 37 % лікарів загального профілю1 ніколи не чули про таку організацію, як MHRA (Агентство по контролі за оборотом ліків і медичних товарів), - урядовому органі Великобританії, відповідальному за оборот медикаментів у країні.2
У принципі робота такого контрольно-наглядового органа проста. У цьому відомстві видають офіційні ліцензії на ліки після того, як вивчені результати досліджень, що підтверджують їхня ефективність; стежать за безпекою ліків для людей після того, як препарати з'являються на ринку, повідомляють про ризики й небезпеки лікарям і вилучають небезпечні й неефективні препарати з обороту. На жаль, як буде видно далі, що контролюють урядові органи зіштовхуються з рядом проблем, хоч у системі охорони здоров'я і є люди, що намагаються зробити все для блага пацієнтів. На державні відомства натискають  фармацевтичні компанії й уряд, вони випробовують недолік фінансування, зіштовхуються з питаннями недоліку компетенції, у їхніх стінах постійно трапляються конфлікти інтересів серед службовців держвідомства, і, що найгірші , всі працівники таких органів також одержимі пагубним прагненням зберегти все, що відбувається в галузі здравоохранения в таємниці.

Тиск на держоргани

Соціологи урядових служб - а такі фахівці існують - говорять про якесь явище, що одержало назву "переманювання держчиновників".3 Це коли чиновник урядового наглядового агентства починає діяти в інтересах компаній, діяльність яких він повинен контролювати, що неминуче шкодить інтересам суспільства. Така ситуація може відбутися з ряду причин, і багато хто з них цілком з'ясовні людською природою. Наприклад, якщо ви працюєте в такій нетворчій сфері бізнесу, як сертифікація ліків і нагляд за фармакологічними препаратами, з ким вам можна буде перекинутися слівцем про ваші щоденні праці й турботи? Розмовляти із власними колегами якось незручно й вуж занадто попахивает педантичністю, а от співробітники фармацевтичних компаній з відділів по роботі з урядовими агентствами по сертифікації, з якими ви зв'язуєтеся з обов'язку служби щодня , ті розуміють, що до чого. Адже у вас так багато загального з ними. Так, підрозділу компаній (і навіть не обов'язково самі фармацевтичні компанії) можуть запропонувати ряд нематеріальних вигід, таких як можливість завести корисні знайомства й відвідувати світські заходи.
Саме в такий спосіб і відбувається переманювання держчиновників, що займаються сертифікацією ліків, у фармацевтичні компанії. Це явище от уже протягом  довгого часу перебуває в зоні пильної уваги як авторів наукових праць, так і тих, у чиї мети входить пошук шляхів впливу на чиновників урядових відомств. Опис, що обеззброює своєю прямотою, що розкриває точку зору компаній на це явище, можна знайти в статті за назвою "Гра з госорганами по сертифікації ліків: стратегічне керування адміністративними процесами".

Для ефективного лобіювання необхідно встановити тісні контакти на міжособистісному рівні між лобістами й урядовими чиновниками. Для стратегії переманювання надзвичайно важливі світські суспільні заходи. На них можна налагодити довгострокові особисті відносини, які можуть перерости в співробітництво, необмежене рамками якого-небудь одного конкретного питання. Представники компаній і чиновники повинні бути "потрібними людьми" з відомства, близькими до тих, хто приймає рішення, а не просто функціонерами, що займаються організаційними питаннями. Чиновник з госоргана по сертифікації при ухваленні рішення повинен думати про те, яке вплив воно зробить на долі суспільства. У госслужащих буде набагато менше бажання нашкодити своїм давнім гарним знайомим, чим корпораціям. Звичайно, при наданні тиску на чиновників застосовується також багато важливих тактичних ходів. Найбільше ефективно йде лобіювання інтересів фармацевтичних компаній, якщо виявити провідних експертів у кожній конкретній сфері й найняти їх як  консультантів або радників або ж дати їм грант на проведення досліджень, або спокусити їх ще чимсь подібним. Діяльність такого з вимагає прояву такту й делікатності, вона не повинна виставлятися напоказ, тому що самі експерти, що служать уряди, не повинні усвідомлювати, що вони стають необ'єктивними при прийнятті рішень й обмеженими у свободі дій. Реалізація подібної програми лобіювання принаймні   знижує ймовірність того, що провідний експерт почне свідчити на засіданнях або писати статті, що суперечать інтересам сертифицируемых компаній.4

Крім цього існує переміщення співробітників між урядовими агентствами по сертифікації й фармацевтичним компаніям, свого роду шлюз, отакі обертові двері, що створюють проблеми, які дуже складно відслідковувати й вирішувати. Зарплата в урядових чиновниках у госорганах по сертифікації звичайно низька, і, проробивши якийсь час, наприклад, в Агентстві Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів, чиновник починає зауважувати, що люди з департаменту сертифікації ліків компаній, з якими він співробітничає, його друзі, з якими він зустрічається на світських заходах, - усі мають машини куди більше статусні, чим в  урядових відомств, що служать. Працівники фармкомпаний живуть у більше респектабельних районах, а їхні діти ходять у більше престижні школи. При цьому й чиновник, і службовець такої компанії займаються по суті справи однієї й тією же роботою, різниця лише в тім, що вони перебувають по різні сторони забору. Насправді ж   чиновник, як особа, що володіє знаннями про внутрішній порядок і структуру роботи урядового контрольно-наглядового органа, уважається коштовним співробітником для фармацевтичної компанії, особливо якщо в сфері його діяльності є безліч довгих, але незрозумілих правил, а ради типу "як можна уникнути цього" або "як урвати шматок побільше" за традицією передаються в більше діючій усній формі.
Така текучка кадрів далі створює ще одну проблему: що якщо чиновники, що працюють в урядовому контрольно-наглядовому органі, перебуваючи на своїх постах, бачать себе в майбутньому в рядах працівників фармацевтичних компаній? У цьому випадку існує ймовірність, що вони будуть неохоче приймати рішення, які можуть посварити їх з потенційним роботодавцем. Такий конфлікт інтересів дуже складно відслідковувати й управляти їм, тому що на сучасний момент регулюючого механізму, викладеного в декларативній формі, не існує. Також складно пророчити, хто перейде працювати у фармацевтичну компанію, і навряд чи можна буде накласти санкції на таких людей після їхнього звільнення з урядових відомств. Крім того, якщо окремі особистості, що працюють у державному агентстві по контролі й нагляду, і починають коректувати свої дії, маючи в голові неясні думки перейти у фармкомпанию, таке відхилення в їхньому поводженні не обумовлено чітким планом одержання роботи або подарунків від виробників ліків, тому важко буде добути переконливі докази, достатні для обвинувачення їх у корупції. Адже дії таких людей можуть бути неусвідомленими. До того ж всі великі організації схожі на крупнотоннажные танкери: їм потрібно якийсь час для того, щоб змінити напрямок руху. Набагато більш імовірно помітити зміни відносно  працівників до справи, поступову зміну пріоритетів і неявні цілі організації.
Яскравим прикладом того, як до таких проблем ставляться в Європейському медичному агентстві (ЕМА), може послужити випадок, що відбувся із самим главою цієї організації. ЕМА контролює ведення фармацевтичної діяльності у всій Європі й виконує обов'язку контрольно-наглядових органів в окремих країнах, що входять в асоціацію. У грудні 2010 р. у посаду виконавчого директора вступив Томас Лоннгрен, а 28-го числа того ж місяця він відправив лист керівництву ради ЕМА, у якому повідомляв, що всього через 4 дні, з 1 січня 2011 р., він починає працювати приватним консультантом фармацевтичних компаній.5
У деяких країнах у галузях певного роду є чіткі вказівки щодо подібного роду ситуацій. У США, наприклад, потрібно виждати рік після звільнення з оборонного відомства перед тим, як можна буде почати працювати на компанію, що входить у ту ж галузь. Через 10 днів голова ЕМА відповів Лоннгрену, що не має нічого проти його намірів.6 Він не наклав на свого колегу яких-небудь обмежень й, що примітно, навіть не попросив Лоннгрена роз'яснити, якого роду діяльністю збирається займатися колишній співробітник.7 Лоннгрен же повідомив у листі, що його майбутня робота не буде входити в конфлікт із інтересами урядового органа, і цього виявилося досить для всіх залучених у процес осіб.
У мене більше викликає занепокоєння не сам учинок Томаса Лоннгрена, хоча я й думаю, що всі ми не випробували захвату із приводу хитрого маневру колишнього госслужащего. Адже всі ми, що проживають у Європі люди, у більшому або меншому ступені можемо вважати себе його колишніми роботодавцями. На мій погляд, випадок з Лоннгреном становить більший інтерес із погляду  того, що він може розповісти нам про ЕМА й про звичайне відношення урядового відомства до проблем подібного роду. Виходить, що людина, що раніше контролювала процес сертифікації нових ліків, тепер дає ради фармакологічним компаніям, як легше одержати ліцензію на той або інший препарат. При цьому він попередив про свій намір перемінити рід діяльності керівництво ЕМА всього за 4 дні, у період між Різдвом і Новим роком, і жоден  службовець відомства не доглянув у тім ніякого порушення правил, але ж даний випадок є волаючим конфліктом інтересів. Насправді   нічого такого вуж незвичайного в тім немає: Європейська обсерваторія по системах і політиці охорони здоров'я недавно склала звіт, у якому було описано 15 подібних випадків, коли чиновники старшої ланки з Європейського союзу проходили через шлюз між урядовими організаціями й фармацевтичними компаніями.8
Однак співробітники державного відомства по сертифікації ліків не єдині, кому при роботі доводиться зіштовхуватися з конфліктом інтересів (це поняття буде розглянуте мною більш докладно в главі 6). Багато хто із представників по справах пацієнтів, які засідають у раді Європейського медичного агентства (ЕМА), включаючи двох членів, що входять у раду по керуванню, прийшли з організацій, інтенсивно фінансованих фармацевтичними компаніями. Це суперечить правилам ЕМА, де говориться, що "члени керівної ради не повинні мати фінансових або яких-небудь інших інтересів у фармацевтичній промисловості, які можуть вплинути на їхню неупередженість".
У США на нараді Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин, присвяченій питанню знеболюючих препаратів сумнівної дії із групи інгібіторів ЦОГ-2, таких як "Виокс" (Vіoxx), 10 з 32 членів ради мали інтереси, що входять у протиріччя з інтересами органа, і 9 із цих 10 проголосували за те, щоб залишити препарати на ринку, у те час як співвідношення голосів "за" й "проти" серед інших членів комітету склало 60/40. Дослідження результатів ряду голосувань Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин показали, що експерти більше схильні проголосувати в інтересах фармацевтичних компаній, якщо в чиновників є які-небудь фінансові зобов'язання перед ними (хоча їхнє виключення не вплинуло б на загальний підсумок голосування вивчених нарад).9
Можна привести нескінченне число прикладів, коли інтереси співробітників Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин входять у суперечність або коли рішення приймалася під тиском політичних факторів на членів ради органа. Я не думаю, що такі випадки представляють який-небудь інтерес (але я радий, що перебувають люди, що документують їх), тому що їхній опис більше схоже на переказ якоїсь "мильної опери", що не має відносини до науки, однак існує проблема,10 і вона далеко не нова. В 50-х роках американський сенатор Эстес Кефаувер провів ряд слухань, присвячених діяльності Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин. Він відзначив, що деякі препарати одержували сертифікат, незважаючи на те що не робили якого-небудь нового позитивного ефекту. Поряд з багатьма іншими змінами він порекомендував увести ліцензування лікарських препаратів з наступним ретельним переліцензуванням уже після того, як вони будуть випущені на ринок. Однак представники Керування зустріли цю пропозицію в багнети, а чиновники Управління здравоохранения всі частіше скаржилися на тиск із боку фармацевтичних компаній. Одне з можливих пояснень такої дивної ситуації лежить у розкритих фактах підкупу посадових осіб: глава одного з підрозділів одержав 287 000 доларів від фармацевтичних компаній, що становить більше 2 млн доларів у перерахуванні на сьогоднішні гроші.11
Зараз почуття занепокоєння у зв'язку з необґрунтовано зрушеними пріоритетами виникає при вивченні анонімних опитувань фахівців, що працюють у державних контрольно-виконавчих органах, хоча тиск, що вони випробовують, має більше політичну природу, ніж фінансову. Організація з поетичною назвою "Союз стурбованих учених" недавно провела опитування 1 000 учених, що працюють на Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин, під час якого 61 % респондентів заявили, що знають про випадки, коли співробітники їхнього відомства з Департаменту охорони здоров'я й соцзабезпечення або ті, що були призначені на посаді в Керування по політичному мотивах, необґрунтовано втручалися в дії госслужащих цього відомства або впливали  на дії організації. П'ята частина опитаних заявила, що їх самих "просили із причин, що не з до науки, необґрунтовано видалити або внести зміни в які-небудь технічні дані або переписати свої висновки, складені для наукового документа Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин". Тільки 47 % респондентів уважають, що Керування "регулярно доводить до відома громадськості достовірну інформацію без купюр й опущень (у повному обсязі)".12 Якщо ви сумніваєтеся в компетентності фахівців команди, що проводило опитування, то поспішаю повідомити, що Департамент охорони здоров'я й соцзабезпечення провів ще одне подібне дослідження два роки тому й знову п'ята частина всіх опитаних заявила, що на них виявлявся тиск при сертифікації ліків, незважаючи на наявність сумнівів щодо його ефективності й безпеки.13
Також є свідчення, що надійшли від членів самих організацій. Під час вилучення з ринку препарату "Виокс" (Vіoxx) у Керуванні по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин прийняли кілька спірних рішень. Пізніше Дэвид Грэхем, помічник директора по науці й медицині офісу по лікарській безпеці, розповів комітету фінансів Сенату США: "Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин сталася агентом, що діє в інтересах фармакологічних компаній. Я був присутній на сотнях і тисячах нарад, і як тільки компанія говорить, що вона не збирається вживати що-небудь, Керування відступається  .  Керування, Що Служать, красномовно називають фармакологічні компанії не інакше як "наши партнери по бізнесі"".
Протягом багатьох років  висувалися різні пропозиції, як у госорганах можна вирішити проблему наявності експертів зі зв'язками у фармакологічній індустрії. Безсумнівним, звичайно, є те, що їх варто повністю виключити із процесу ухвалення рішення, хоч це може привести до виникнення нових проблем: стане важко знайти фахівців, у яких не було б  подібного роду зв'язків. І зовсім не тому, що представники академічних кіл настільки загрузли в корупції або всі так охочи до грошей, а від того, що протягом  більш ніж двох десятиліть уряду країн усього світу інтенсивно заохочували співробітників університетів працювати разом з фармакологічними компаніями. На думку державних чиновників, така взаємодія повинне було стати стимулом до прогресу й знизити витрати на суспільний сектор. Оскільки така ситуація активно культивувалася, було б дивним, якби  тепер нам довелося всерйоз задуматися про виключення наших кращих учених із числа людей, до яких можна звернутися по допомогу при рішенні питань, що стосуються ефективності й безпеці. Питання, однак, залишається. Як ми можемо відслідковувати й стримувати виникаючий у таких умовах конфлікт інтересів?
Інша пропозиція - зробити членство й процедуру голосування на таких радах відкритими. Щодо цього  Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин пішло далеко вперед від ЕМА, де з, голосування й видача коментарів були таємними із самого початку, хоча за минулі роки стали помітні передумови до більшої прозорості (на основі вже прочитаного вами вам належить розуміти, що не варто приймати обіцянку ЕМА за чисту монету, а варто почекати й подивитися, що відбудеться насправді  ). Варто відзначити один момент: я не думаю, що таке нововведення змінить чиюсь думку щодо прозорості усередині організації. Адже є один аргумент на користь таємних нарад з наданням анонімних коментарів: люди можуть висловитися більш чесно, якщо впевнені, що говорять не для протоколу, неофіційно.
"Я не повинен вам говорити це, - скаже професор перед аудиторією, який він довіряє. - Але все в MGB знають, що ці ліки - повна дрянь, а результати останнього дослідження, не включені в офіційний звіт, також залишають бажати кращого".
Є й інші мотиви, що змушують провідних чиновників госорганов по сертифікації ліків сумніватися щодо того, кому варто зберігати вірність. До 2010 року, наприклад, ЕМА засідало в Генеральному директораті по підприємництву й промисловості Європейської комісії, а не в Дирекції по охороні здоров'я, і ця обставина наводить на думку, що політичний вектор був більше спрямований на одержання економічної вигоди в розмірі 700 млрд доларів завдяки дружнім відносинам з фармацевтичними компаніями, чим на лобіювання інтересів пацієнтів.14
І в США, і в Європейському союзі діяльність органів сертифікації оплачується майже повністю фармацевтичними компаніями із засобів, які вигляділяються на проведення сертифікаційних заходів і виконання всіх запропонованих законом умов. Донедавна  , поки сертифікація не стала централізованої й проведеної тільки ЕМА, ця обставина викликала певного роду занепокоєння в Європі, тому що виробники ліків могли вибирати самі, у якій країні подати заявку на проходження процедури сертифікації, що привело до виникнення чогось начебто змагання. У цілому такий спосіб оплати створював враження, що компанії - це клієнти, але не тільки тому, що вони виписували чеки. Така зміна у фінансуванні ввели спеціально для скорочення строків сертифікації, ідучи назустріч побажанням фармакологічних фірм.

Сертифікація препарату

Тепер давайте визначимося, що ж мають на увазі держчиновники контрольно-регулюючих органів під словом "ефективний", коли оцінюють позитивні сторони нового препарату? Дія кожного препарату часто обговорюється на спеціально організовані для цієї мети переговорах. Для фахівців, спокушених у майстерності нечесної сутички за одержання сертифіката на препарат, знання внутрішніх правил держвідомства і його неписаних традицій часто виявляється таке ж коштовним, як і знання офіційних правил. Наприклад, дослідження показало, що заявки від більших компаній, у яких більше досвіду при одержанні сертифіката, проходять весь процес швидше, ніж заявки від малих компаній. При цьому від компанії звичайно потрібно надати результати двох або трьох досліджень, у яких брали участь від тисячі пацієнтів і більше, щоб показати, що ліки дійсно ефективно.
Саме на цьому етапі виробники ліків напускають найбільше  тумана. Незважаючи на те що ідея й суть простого дослідження з довільною вибіркою повинні бути чітко сформульовані, у дійсності при проведенні порівнянь, оцінці й вимірі ефективності препарату мають місце всякого роду перекручування й хибних тлумачень результатів. Особисто для мене питання "Які ліки дієво?" є самим прямим й имеющим практичне значення для пацієнта, і він припускає просту відповідь. Хворий хоче знати, якнайшвидше   й ефективніше вилікувати його хвороба.
Єдиний спосіб одержати відповідь на це питання - зрівняти нові ліки, що з'явилися на ринку, із кращим наявним на сучасний момент препаратом. Однак зовсім не цього жадають від фармкомпаний органи по контролі за оборотом лікарських засобів, щоб допустити новий препарат на ринок. Найчастіше навіть коли в наявність уже є ряд ефективних ліків, чиновники раді, якщо фармацевтична компанія всього лише доведе, що нові ліки краще, ніж нічого. Іншими словами препарат повинен бути краще, ніж лекарство-пустышка, плацебо, що не містить ніякого діючої речовини, а виробники раді, що планка виявилася такою низкою.

"Краще, ніж нічого"

Такий підхід веде до виникнення серйозних проблем, перша з яких етична. Зовсім очевидно, що не можна піддавати пацієнтів дослідженням, під час яких половині з них дається плацебо, тоді як на сучасний момент є доступний препарат, що довів свою ефективність, оскільки в цьому випадку ви свідомо прирікаєте половину ваших хворих на страждання. Помнете, що ваші піддослідні не здорові добровольці, що надали свій організм для експериментів в обмін на грошову винагороду. Ви маєте справу з дійсними пацієнтами, які часом серйозно хворі й розраховують на рятування від мучень, піддаючи себе деяким незручностям (при цьому сподіваючись, що ці незручності не переростуть у щось більше серйозне), і все для того, щоб лікарі розширили свої знання, необхідні для лікування інших людей у майбутньому.
Більше того, якщо пацієнти беруть участь в експерименті, при якому використається плацебо замість доступного на даний момент ефективного препарату, вони страждають подвійно. Є дуже більша ймовірність, що автори досліджень, у яких вони беруть участь, не намагаються відповістити на запитання, що має зміст із погляду  клінічної практики й стосовний до лікарської справи як такому. Адже й доктори, і пацієнти не просто хочуть довідатися,  чи краще новий засіб, чим взагалі нічого, якщо тільки мова не йде про яку-небудь саму абстрактну й відвернену дисципліну. Ми зацікавлені в з відповіді на інше питання:  чи краще ці ліки того, що вже є на ринку на даний момент, а коли препарат сертифікований, ми очікуємо, принаймні , побачити результати досліджень, які відповідають на поставлене запитання.
Але зовсім не те пацієнти одержують у дійсності. У роботі від 2011 р. були вивчені дані, що підтверджують ефективність кожного з 197 нових ліків, сертифікованих Керуванням по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин між 2000 й 2010 р., які були надані на момент узгодження випуску цих препаратів на ринок.15 Тільки 70 % всіх засобів мали інформацію, що підтверджує, що ці ліки більше ефективні в порівнянні з іншими (і це якщо не враховувати препарати для лікування станів, від яких на той момент не було ніяких ліків). По цілій третині препаратів були відсутні дані порівняння із кращими наявними на той момент ліками, але ж це єдине питання, що цікавить пацієнтів.
Як бачимо, Хельсинкская декларація дуже педантична відносно  захисту пацієнтів від непотрібної небезпеки, який вони можуть піддатися при проведенні досліджень. Серйозне обмеження на безконтрольне використання плацебо було уведено після виправлення від 2000 р., де говориться, що:

...використання препаратов-плацебо прийнятно тільки при наявності вагомих підстав й обґрунтовано вичерпними науковими методичними причинами, такий препарат (плацебо) потрібний для визначення ефективності або безпеки втручання, а пацієнти, що одержують такі речовини, ; не повинні піддаватися ризику одержати серйозну або необоротну шкоду. Повинні бути початі всі запобіжні заходи  щоб уникнути зловживання даним дозволом на використання плацебо.

Читачеві буде цікаво довідатися, що прийняття цього виправлення позначило початок процесу, завдяки якому Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин открестилось від Хельсинкской декларації, відмовившись прийняти неї за основний документ, на який варто опиратися при сертифікації ліків особливо , якщо мова йде про дослідження, проведених за межами США (як уже описувалося раніше в статті).16
Та ж сама волаюча проблема нерівноцінного порівняння препаратів існує й у Європейському союзі.17 При розгляді питання про видачу ліцензії на препарат для його випуску на ринок ЕМА не жадає від фармацевтичних компаній доказів того, що ці ліки є краще, ніж наявне на сучасний момент засіб, навіть якщо воно використається повсюдно. Потрібно всього лише показати, що цей препарат краще, ніж відсутність усяких ліків. Дослідження від 2007 р. показало, що тільки в половині випадків препарати, на які були видані сертифікати між 1999 й 2005 р., рівнялися з іншими ліками на момент випуску їх на ринок (із соромом слід зазначити, що були опубліковані й перебувають у відкритому доступі для лікарів і пацієнтів результати тільки однієї третини таких досліджень).18
Багато дослідників висловлюються за інтенсивне висвітлення проблеми підходу до ліцензування ліків, що проводиться під девізом "Краще, ніж щось", і призивають доводити її суть до громадськості як можна активніше.
В ідеалі в інструкції, що пацієнти одержують у коробці з ліками, повинна стояти відповідна оцінка. Адже випуск інструкції до медикаментів - це єдиний етап ліцензування ліки й роботи з компаніями, що державні держоргани повністю контролюють. В одній з недавніх статей було запропоноване просте формулювання: "Незважаючи на те що було відзначено, що препарат знижує кров'яний тиск більш ефективно, ніж плацебо, не було надано доказів його більшої ефективності в порівнянні з іншими ліками тієї ж самої групи".19 Пропозиція була зігнорована.

Непрямі чи сурогатні ефекти

Контроль використання плацебо - не єдина проблема, що виникає при дослідженнях, які проводяться з метою отримання маркетингового сертифіката. Часто ліки ліцензуються, незважаючи на те що дослідження не підтвердили їх прямого вираженого ефекту, спрямованого, наприклад, на купірування серцевого нападу або запобігання смерті. Замість цього видається сертифікат у зв'язку з виявленими позитивними непрямими або сурогатними ефектами, такими як поліпшення біохімії крові, показники якої дуже слабо або лише теоретично пов'язані з реальними стражданнями і смертю, а саме їх пацієнти і хочуть уникнути.
Найкраще прояснити ситуацію на прикладі. Статини - ліки, які знижують рівень холестерину, проте їх приймають не для того, щоб знизити цей показник, що відображається в даних аналізу крові: ці препарати приймають, щоб знизити ризик серцевого нападу або смерті. Саме запобігання серцевого нападу і зниження ймовірності настання смерті є показаннями до призначення препарату, а зниження рівня холестерину - всього лише непрямий ефект, що виникає в процесі дії ліків, то є щось, що, як ми сподіваємося, супроводжує прямий ефект препарату. При цьому між сурогатними і прямими ефектами може не бути яскраво вираженою зв'язку, або вона може бути відсутнім зовсім.
Часто є обґрунтована причина використовувати непрямий ефект ліків як показник, що підтверджує наявність прямої дії ліки, принаймні, стосовно для деяких даних. Люди всвітають довго, і це одна з основних проблем при проведенні досліджень, прошу вибачення за таку крамольну думку. Тому якщо ви хочете отримати відповідь швидко, ви не можете чекати, сидячи біля ліжка пацієнта, поки у нього трапиться напад або настане смерть. В таких обставинах непрямий ефект від ліків, що виявляється в позитивному впливі на показники біохімії крові, може вважатися обгрунтованим для призначення такого препарату для запобігання смерті як тимчасовий захід. Однак вам все одно доведеться провести тривалі дослідження на певному етапі, щоб підтвердити вашу здогадку про зв'язок непрямого і прямого ефекту. На жаль, компанії, які поки що є найбільшими спонсорами досліджень ліків, або націлені на отримання прибутку в найкоротші терміни, або прагнуть отримати дозвіл на допуск ліків на ринок якомога швидше, або хочуть отримати результати до того, як термін дії належного їм патенту на ліки закінчиться.
Це являє собою велику проблему для пацієнтів, так як сприятливу дію ліків на сурогатні точки клінічної ефективності часто не говорить про наявність ефекту від препарату на кінцеві точки, тобто на саму хворобу. Насправді історія медицини повна прикладів, коли все виявляється зовсім навпаки.
Мабуть, найпоказовіший і відомий випадок стався під час досліджень ліків проти серцевої аритмії, під час яких було протестовано три препарати на предмет перевірки можливості запобігання раптової смерті пацієнтів, що знаходилися в високої групи ризику, так як у них спостерігалося порушення серцевого рітма.20 Ліки запобігали розвиток аритмії, тому медики подумали, що вони, мабуть, дієві. На препарати був виписаний сертифікат, і вони були випущені на ринок з приписом призначати для зниження ризику несподіваної смерті у пацієнтів, що страждали порушенням частоти серцевого ритму. І доктора не скупилися виписувати їх. Коли була проведена необхідна перевірка з метою вимірювання кількості смертей, дослідники відчули себе трохи не в своїй тарілці: препарати підвищували ризик смерті до такої неймовірної міри, що перевірку було вирішено припинити вже на початковій стадії. Виявляється, доктора щедро прописували пацієнтам таблетки, які вбивали їх. Було підраховано, що від прописаних ліків померло більше 100 000 чоловік.
Навіть якщо самі по собі препарати не підвищують ризик настання смерті в значній мірі, іноді ліки, які полегшують симптоми, надаючи сурогатний ефект, просто ніяк не впливають на кінцеву точку клінічної ефективності, у досягненні якої зацікавлений пацієнт, і тому не виконують своє пряме призначення. Доксазозин - дорогий, якісний препарат для контролю кров'яного тиску. Він надзвичайно ефективно знижує показники по тиску в кабінеті лікаря і діє майже так само добре, як і хлорталидон - просте, винайдене багато років тому ліки, що використовуються для зниження кров'яного тиску, термін дії патенту на яке закінчився давним-давно. Після деякого часу була проведена перевірка з метою порівняння прямих і сурогатних (супутніх), реально вимірюваних ефектів цих двох препаратів, що надаються на симптоми серцевої недостатності. При дослідженні використовувалися урядові фонди, так як жодна компанія не мала фінансових інтересів у проведенні подібного роду дослідженнях. Його довелося припинити на ранніх стадіях, так як пацієнтам, які брали доксазозин, стало значно хуже.21 Виробник доксазозина, компанія P? Zer, запустила грандіозну маркетингову кампанію, тому навряд чи були помітні якісь зміни в частоті використання цього препарата.22 Я опишу цю рекламну кампанію далі.
Можна навести багато прикладів ліків, ефективність яких підтверджувалося лише на основі сурогатних ефектів. Пацієнт, що страждає на діабет, найбільше турбується про збереження свого життя. Він думає про те, як запобігти виникненню різних ускладнень: діабетичної стопи, проблем з роботою нирок і погіршенням зору та інших супутніх недуг. Його турбує рівень цукру в крові і набір ваги, так як це важливі індикатори того, що діабет знаходиться під контролем. Проте всі ці страхи ніщо в порівнянні з основним питанням: яке з ліків насправді знижує ризик настання смерті? Сьогодні на ринку можна знайти багато нових ліків різного роду від діабету. Рецепторні препарати класу глюкагоноподобний пептид-1, наприклад, люблять виписувати багато лікарів. Якщо подивитися на останній систематичний огляд достоїнств групи цих ліків, опублікований у грудні 2011 року (один з них просто опинився у мене під рукою - в ньому могло б бути зазначено будь-яку кількість препаратів), то можна побачити, що ці препарати знижують рівень цукру в крові , кров'яний тиск, рівень холестерину, і все б, здавалося, добре, 23 проте ніхто ніколи не перевіряв, чи дійсно вони рятують людей від смерті, адже саме про це думають хворі, які приймають такі кошти.
Все вищесказане відноситься також і до побічних ефектів. «Депо-провера» (Depo-Provera) - порівняно хороший контрацептив, однак є побоювання, що він підвищує ризик переломів. Дослідження препарату були більше сконцентровані навколо визначення щільності мінерального складу кістки, а не на оцінці фактичної можливості переломов.24 Коли фармацевтична компанія подає заявку на сертифікацію ліки для випуску на ринок, держоргани, що видають сертифікат, часто дозволяють фірмам надавати докази ефективності препаратів, базуючись тільки лише на одній оцінці сурогатних ефектів. Для прискореної процедури сертифікації ліків, що вважаються першими в новому класі препаратів або використовуються для лікування недуг, для яких зараз немає ніякого лікування, держоргани можуть дозволити фармацевтичної компанії обмежитися лише оцінкою сурогатних ефектів, нехай вони і ледь були підтверджені. Це означає, що були проведені лише короткочасні дослідження для з'ясування, наскільки добре ліки впливає на зняття дійсної причини хвороби. У світлі цього варто пам'ятати, що в наведених вище прикладах, де говорилося про спотвореної інформації, що збиває пацієнтів з пантелику, йшлося про сурогатних ефекти, які вважаються «добре підтвердженими». Було б непогано, якби випуск ліків на ринок був тільки початком історії, відмахуванням, після якої дозволено розпочати обережно прописувати ліки, паралельно ведучи більш широкий моніторинг реальних корисних ефектів препарату. На жаль, як ви скоро самі переконаєтеся, все зовсім не так.

Прискорена сертифікація

На збір та оцінку фактів, що підтверджують ефективність ліків, під час дослідження йде багато часу, але держорганам з контролю та сертифікації медикаментів доводиться лавірувати між декількома протидіють силами. Працівники охорони здоров'я, що стежать за громадським здоров'ям, часто схильні ретельно перевіряти, чи було надано достатню кількість якісних матеріалів, що підтверджують ефективність нового продукту. Частково тому, що багато нові ліки дуже схожі за дією на ті, що вже є в наявності, і позбавлені новизни, а також тому, що період попередньої сертифікації - це час, коли вимоги, пропоновані до проведення фармацевтичними компаніями обов'язкових досліджень, найчастіше виконуються ними повною мірою.
Самі компанії-виробники ліків тим часом хочуть випустити препарат на ринок якомога швидше і витратити на це якомога менше коштів. Справа не тільки в бажанні скоріше почати отримувати прибуток, але і в страху втратити якусь її частину. Адже годинник вже запущені, термін дії патенту неухильно начитає скорочуватися ще до того, як починається процес сертифікації. Про переваги отримання комерційної вигоди повідомляють в недвозначною формі уряду, який підстьобує контролюючі органи, вимагаючи швидше видати сертифікат, і часто для вищого керівництва ефективність роботи відомства вимірюється швидкістю випуску того чи іншого документа.
Наслідки такого підходу, прямо скажемо, викликають занепокоєння. Таке ставлення наводить на думку, що якість наданих даних, що підтверджують дієвість препарату, - не єдиний чинник, що впливає на видачу сертифіката. Протягом десятиліть, наприклад, оцінка діяльності Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин вимірювалася тим, скільки препаратів було ліцензовано організацією в кожному календарному году.25 Це призвело до виникнення такого явища, яке отримало назву «ефект грудня», коли більша частина сертифікатів видавалася чиновниками відповідних держорганів похапцем протягом останніх декількох тижнів перед Різдвом. Якщо скласти графік видачі сертифікатів, виданих в грудні кожного року протягом 30 років (див. Нижче, Карпентер, 2010), можна побачити масштаб, який прийняв це явище, а також відстежити період ще більш лояльного ставлення до фармацевтичних компаній, що наступив у часів правління президента Рональда Рейгана (1981-1989 рр.) Якби видача сертифікатів була збалансована протягом усього року, було б видно, що кожного місяця видається тільки по 8% від числа всіх ліцензій. Наприкінці 80-х пропорція їх видачі в грудні виросла більш ніж на половину, і важко повірити, що потрібні дозволи видавалися відразу після того, як оцінка препаратів тільки-тільки закінчувалася.

Дані з видачі сертифікатів на нові молекулярні сполуки (%) у грудні 1970-2000 рр.

Про наявність цієї несприятливої ??тенденції свідчить також те, що тривалість періоду сертифікації препаратів значно скоротилася по всьому світу: у США кількість днів, протягом яких виходила ліцензія, з 1993 року зменшилася наполовину (до цього строки також неодноразово урізалися), а у Великобританії період розгляду скоротився ще більше - з 154 робочих днів у 1989 році до 44 днів десятьма роками пізніше.
Було б помилково думати, що представники фармацевтичних компаній - єдині люди, хто чинить тиск на контролюючі держоргани з метою прискорення процесу видачі сертифіката. У пацієнтів теж іноді створюється враження, що їх позбавляють доступу до ліків, тим більше, коли вони знаходяться в безвихідному становищі. Так, наприклад, в 80-х і 90-х роках основна сила, що впливає на рішення держвідомств з контролю за медикаментами, виходила від союзу, створеного компаніями та активістами з числа хворих на СНІД, таких як члени групи «Дій!».
Це був час, коли ВІЛ та СНІД з'явилися немов би з нізвідки, і молоді, здорові гомосексуалісти почали заражатися небезпечним вірусом і всвітати сотнями, в той час як лікування від хвороби не було. «Нам плювати! - Заявляли вони. - Нам все одно, якщо препарати, ефективність яких ще не перевірена, можуть вбити нас. Ми хочемо приймати ці ліки. Адже ми все одно всвітаємо ». Втратити кілька місяців життя через те, що неперевірений на поточний момент препарат виявився небезпечним, ніщо в порівнянні зі спробою врятувати своє життя. У перебільшеною і перебільшеною формі активісти спільноти ВІЛ-інфікованих наводили приклад кращого стимулу, який змушував людей погоджуватися на участь у клінічних дослідженнях. Вони були готові піти на ризик в надії на те, що для них або хоча б для їхніх товаришів в майбутньому створять хоч якісь ліки. Для досягнення поставленої мети вони блокували вуличний рух на Уолл-Стріт, влаштовували марші на площі перед штаб-квартирою Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин в Роквілле (штат Меріленд) і невпинно організовували різні кампанії, спрямовані на прискорення видачі сертифікатів на необхідні їм ліки.
В результаті цієї кампанії був введений ряд постанов, що дозволили проводити прискорену процедуру сертифікації для деяких нових ліків. Дане законодавство повинно було застосовуватися, коли мова йшла про ліки, які вирішують питання життя і смерті, у ситуаціях, коли іншого доступного препарату на той момент не існувало. З моменту прийняття нового акту пройшло вже 10 років, але, на жаль, як можна побачити, його вимоги застосовуються до зовсім інших випадків.

Мідодрін

Після того як ліки сертифіковане, дуже рідко трапляється ситуація, коли держоргани вирішують вилучити його з ринку, особливо якщо мова йде всього лише про відсутність ефективності ліки, а не про високу смертність пацієнтів в результаті спричинених ним побічних ефектів. Але навіть якщо вилучення якого-небудь препарату і відбувається, держоргани видаляють його з ринку з величезною затримкою.
Мідодрін - препарат, який використовується для лікування ортостатичний колапс, стану, при якому падіння кров'яного тиску викликає у людини запаморочення, коли той намагається встать.26 Хоч такий стан, безсумнівно, викликає певного роду дискомфорт у пацієнтів, які страждають на цю недугу (під час нападу пацієнти піддаються підвищеного ризику, так би мовити, втратити рівновагу і впасти, у них паморочиться голова), воно все ж не входить в число хвороб, які прийнято вважати серйозними або становлять загрозу для життя людини. Більше того, серйозність недуги і його місце в ряду окремих медичних захворювань варіюються залежно від країни та приладдя пацієнта до культурного шару. Однак через те, що раніше не було ніяких ліків для лікування даної хвороби, в 1996 році стало можливо провести мідодрін за прискореною схемою сертифікації лікарських препаратів з наданням слабких підтверджуючих даних, заручившись попередньо обіцянкою компанії провести пізніше додаткові дослідження.
По суті справи мідодрін був сертифікований на основі результатів трьох незначних і короткочасних досліджень (два з них тривали всього два дні), при яких багато людей, які приймають цей препарат, вибували з процесу назавжди. Результати проведеного дослідження показали, що непряма ефективність препарату була низькою (він слабо впливав на зміну кров'яного тиску, коли пацієнти вставали), вираженого дії на кінцеву мету - усунення запаморочення, поліпшення якості життя, відсутність непритомності і т. П. - Зафіксовано взагалі не було . Внаслідок цього, коли мідодрін був сертифікований за прискореною програмою, виробнику, компанії Shire, довелося пообіцяти провести додаткові дослідження після випуску ліків на ринок.
Минали роки, але досліджень з задовільними результатами так і не було проведено. У серпні 2010 року, 14 років потому, Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин оголосило, що якщо компанія Shire нарешті не надасть обов'язкові дані, які підтверджують, що мідодрін допомагає пом'якшити симптоми хвороби і покращує якість життя пацієнтів, замість даних по кров'яному тиску пацієнтів за один день дослідження, то препарат буде вилучений з ринку навсегда.27 Таку заяву звучало досить агресивно і повинно було в кінцевому рахунку примусити компанію виконати висунуті умови, але цей ультиматум викликав діаметрально протилежний ефект. Представник компанії просто відповів: «Добре». Тим часом термін дії патенту на ліки вже закінчився, і тепер будь-яка фармацевтична фірма могла зайнятися його виробництвом. Справді, видно, що в той час як компанія Shire на сьогоднішній день продала всього 1% від усього обсягу мідодріна, Sandoz, Apotex, Mylan та інші компанії продали інші 99%. На такому тісному ринку від продажу цих ліків не можна було виручити великого прибутку, і звичайно ж не було ніяких причин, які змушують яку-небудь компанію інвестувати кошти в дослідження, які допоможуть іншим фірмам продавати той же самий продукт в набагато більших обсягах. 14 років після сертифікації мідодріна в Управлінні з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин зрозуміли, що іноді настає такий момент, коли прибирати ліки з ринку просто стає занадто пізно.
Але на цьому історія не закінчується. Несподівано люди, що вживають мідодрін, і представники пацієнтів об'єдналися і утворили справжню армію, а на чолі цього війська встали політики. З'ясувалося, що в одному тільки 2009 році на мідодрін було виписано 100 000 рецептів. Стражденним це ліки було потрібно, як повітря, так як це був єдиний доступний препарат для лікування їх недуги. Якщо всім компаніями заборонять виробляти ліки, а сам препарат вилучать з ринку, станеться катастрофа. Той факт, що до сьогоднішнього дня не було проведено жодного дослідження, що підтверджує наявність конкретної користі, не мав значення: шарлатанські зілля, які використовують у своїй практиці гомеопати, приваблюють натовпи фанатично відданих їм шанувальників, незважаючи на те що гомеопатичні засоби за визначенням взагалі не містять жодних діючих речовин, а проведені всеосяжні дослідження довели, що такого роду «ліки» нітрохи не краще, ніж плацебо. Однак пацієнтам, що сидять на Мідодрін, було все одно, що там з'ясувалося в результаті досліджень. Вони-то «знали», що ліки діють, і сподівалися на його силу з ревністю справжніх віруючих. А тепер уряд збирається відібрати в них улюблені таблетки через якогось незрозумілого адміністративного порушення. Що за сурогатний ефект? Мабуть, ця фраза звучала для них як порожній набір звуків і не мала нічого спільного з правом на ліки, які вони відстоювали.
Управлінню з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин довелося піти на поступки і залишити препарат на ринку. Зі скрипом продовжилися переговори з приводу проведення додаткових досліджень, але у Управління не було майже жодних важелів тиску на будь-яку з компаній, що випускають препарат. Майже 20 років після того, як мідодрін був дозволений до продажу як необхідна, виняткове ліки, фармацевтичні компанії все ще обіцяють провести потрібні дослідження. На 2012 рік ніяких результатів так і не було опубліковано. Даний випадок являє собою серйозну проблему, яка виходить далеко за межі вивчення цього окремого і досить пересічного ліки. Рахункова палата Конгресу США в 2009 році провела перевірку діяльності Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин, що стосується невдалих спроб змусити фармацевтичні компанії провести додаткові дослідження такого роду, і результати її виглядали невтішно. Між 1992 і 2008 рр. 90 препаратів були сертифіковані за прискореною схемою на основі одних лише проявлених сурогатних ефектів. При цьому фармацевтичні компанії взяли на себе зобов'язання провести в загальній складності 144 дослідження даних ліків. На момент 2009 було проведено тільки два з трьох ісследованій.28 Жодні ліки не було вилучено з ринку через те, що його виробник не надав вичерпних даних досліджень.
Британський вчений, соціолог Джон Абрахам зробив більше, ніж хто б то не було, щоб пролити світло на традиції і процедури проходження сертифікації, прийняті в державних контрольних органах з нагляду за медикаментами в різних країнах світу. Він прийшов до висновку, що прискорена процедура отримання сертифіката просто є частиною загальної тенденції, спрямованої на дестабілізацію процесу видачі ліцензій, яка на руку фармацевтичним компаніям. Буде корисно вивчити хоча б один з випадків, дослідженням якого він займався спільно зі своїм колегою Кортні Девісом, щоб зрозуміти, як держоргани з нагляду і контролю за медикаментами в різних країнах світу взаємодіють з найбільш можливими кандидатами, охочими пройти процедуру прискореної сертіфікаціі.29
Гефітиніб (назва бренду - «Іресса») - протираковий препарат, що випускається компанією AstraZeneca для безнадійних пацієнтів, у яких більше не залишилося іншого вибору. Він був схвалений до застосування при недрібноклітинному раку легенів - серйозний діагноз, що несе загрозу для життя пацієнта, тому він був дозволений до випуску як препарат для схеми третьої лінії, застосовуваної після того, як всі інші ліки вже не допомагають. Прискорена процедура сертифікації цих ліків була проведена частково завдяки кампанії, влаштованої пацієнтами, на зразок тієї, що організовували хворі на СНІД, під тиском яких було прийнято законодавство про прискорену процедуру сертифікації ліків. Даний випадок також представляє інтерес, оскільки AstraZeneca і справді провела додаткові дослідження після випуску препарату на ринок, що досить нехарактерно для виробника медикаментів (дослідження подібного роду були проведені лише з 25% препаратів, розглянутих у дослідженні Абрахама).
Для стандартної процедури сертифікації препарату від раку легенів потрібно показати наявність значної динаміки або в збільшенні тривалості життя пацієнтів, або в знятті симптомів. Але присутність так званої «реакції пухлини» (скорочення новоутворення в розмірах, помітне на знімку - типовий сурогатний, супутній ефект, що надається протираковими препаратами) може бути використано для проходження прискореної процедури сертифікації ліки. Після того як вона пройдена, компанії необхідно провести додаткові дослідження, щоб з'ясувати, чи дійсно ліки приносить поліпшення, значимі для пацієнтів.
Спочатку компанія AstraZeneca надала результати невеликого дослідження, які підтверджували зменшення розмірів пухлини на 10% при застосуванні препарату «Іресса». Чиновники Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин знайшли цей факт непереконливим, особливо після того, як з'ясувалося, що в дослідженні брали участь пацієнти з аномально низькою швидкістю росту новоутворень, ніж зазвичай спостерігається у середньостатистичних онкологічних хворих. Однак компанія наполягала на своїй правоті і почала більш масштабні дослідження для оцінки впливу препарату на збільшення тривалості життя пацієнтів. Передбачалося закінчити дослідження після того, як препарат буде сертифікований, але насправді роботи завершилися до цього. Дослідження показали, що препарат не робить якого-небудь значимого і відчутного впливу на продовження життя хворих. Більш того, висновки другого дослідження спростовували твердження першого, малого дослідження: скорочення розмірів пухлини зафіксовано не було. Один з учених, співробітник Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин, описав результати досить безсторонньо: «2000 пацієнтів заявили, що препарат не працює, і лише 139 сказали, що" Іресса "принесла їм значні поліпшення».
У той же самий час в рамках «програми розширеного доступу» препарат давався 12 000 інших пацієнтів, що знаходяться на межі життя і смерті і не мають ніякої альтернативи. Немає нічого незвичайного в тому, що організм деяких пацієнтів не реагує ні на які інші препарати, тому такі люди вважаються невідповідними для клінічних досліджень (хоча я б посперечався з твердженням, що у всіх дослідженнях в ідеалі повинні брати участь виключно пацієнти, які підходять для лікування, оскільки ми виконуємо їх, намагаючись відповісти на питання, чи працює препарат на справжніх пацієнтах). Такі програми коштують компаніям грошей, проте завдяки ним організація отримує хорошу підтримку з боку зневірених людей, їх сімей та організованих груп хворих.
В даний час держоргани, як і багато громадських організацій, приділяють особливу увагу «участі в суспільному житті», і це похвальне прагнення, якщо всі заходи проводяться належним чином. Проте організація акцій не може бути гарним прикладом участі у суспільних процесах і суспільного життя. Масштабні, правильно проведені, чесні тести препарату «Іресса» показали, що він не більш ефективний, ніж пігулка-пустушка, підсолоджена цукром і не містить ніякого діючої речовини. Однак багато всвітаючі пацієнти, що приймали участь у дослідницьких програмах з розширеним доступом, яким ліки давалося безкоштовно, приїжджали з цілими групами підтримки спеціально для того, щоб надати в Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин неспростовні докази ефективності препарату. На їхню думку, це було «чудове ліки». Як вони заявляли, воно «на багато світлові роки обганяє всі інші препарати, які були до нього». «" Іресса "починає усувати симптоми раку вже через 7 днів. За три місяці пухлина зменшилася на 90% », - сказав один з хворих. Невідомо, чи було це твердження перебільшенням, самообманом або відвертою брехнею, однак реальність така, що в результаті чесних досліджень з'ясувалося, що препарат не робить ніякого ефекту на новоутворення. При цьому зневірені пацієнти не погодилися з висновками дослідження і продовжували наполягати на своєму, висловлюючи свої аргументи в простій і нехитрою формі: «Іресса» рятує і буде рятувати мільйони життів. Такі уявлення склалися у людей, цілком ймовірно, під впливом збігу ефекту плацебо та природного спаду симптомів, який знайомий всім хворим. Але, схоже, це не мало ніякого значення.
Коли комітет, наділений правом сертифікації ліки, провів голосування, з'ясувалося, що співвідношення «за» і «проти» становить 13/3 на користь «Іресса».
Складно сказати, який можна урок витягти з цього випадку. Адже результати голосування йдуть врозріз не тільки з даними дослідження сурогатних ефектів препарату, але і з результатами більш великих досліджень, які не виявили ніякого позитивного ефекту ліки на фізичні показники пухлини або збільшення тривалості життя пацієнтів. Але всі ми люди, і тому складно вилучити з обороту ліки, коли перед вами викладені свідчення його дієвості, надані людьми, які знаходяться на межі життя і смерті. Один з учених Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин сказав Джону Абраму, коли той виконував своє дослідження: «Свідчення пацієнтів, безсумнівно, впливають на вибір членів комітету при голосуванні. Ось що довела "Іресса" ». Кільком із цих пацієнтів компанія AstraZeneca виплачувала певну винагороду, щоб ті могли відвідувати засідання консультаційного комітету Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин. Ми можемо тільки здогадуватися, чи були присутні на цих засіданнях хворі, яким препарат «Іресса» не допоміг, і чи були вони готові зробити переліт через всю країну, щоб висловити власну думку проти нього. Можливо, що ні. Можливо, до того часу вони вже померли.
Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин могло б ігнорувати точку зору експертного комітету, що, можливо, було б більш мудрим рішенням. І справа навіть не в підтвердженому відсутності позитивного ефекту від препарату. Адже були ще й звіти з Японії щодо смертельних випадків від пневмонії, викликаної вживанням «Іресса», кількість яких становила 2%, а третина пацієнтів з цієї групи померла протягом двох тижнів. Однак Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин все одно видало дозвіл на подальший випуск ліки. Компанію AstraZeneca змусили провести ще одне дослідження за участю 1700 пацієнтів, яке знову не виявило ніяких переваг препарату в порівнянні з плацебо. «Іресса» залишилася на ринку.
Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських речовин зробило розсилку листів, де інформувало, що новим пацієнтам не слід давати «Іресса». При цьому препарат залишається на ринку і прописується лікарями, іноді достатньо безладно, під впливом результатів маркетингових досліджень, в силу звички, через знайомств, чуток і через брак ясною інформації. «Іресса» продовжують прописувати новим пацієнтам. І препарат раніше залишається на ринку.
Дивлячись на співвідношення досліджень, проведених до і після сертифікації, можна помітити, що додаткові дослідження, витребувані держорганами з контролю за поширенням медикаментів після того, як препарат з'являється на ринку, часто не проводяться. Деякі особливо цинічні лікарі скажуть вам, що неефективні ліки зазвичай частіше потрапляють на ринок. Однак приклади з Мідодрін і «Іресса», на мою думку, можна назвати двома випадками, які всебічно висвітлюють ситуацію, що склалася. Прискорена процедура сертифікації не використовується для того, щоб випустити на ринок ліки, які потрібні екстрено, для якнайшвидшого використання і швидкої оцінки. Додаткові дослідження не проводяться. Всі ці програми прискореної сертифікації - суцільний туман.

Вплив на інновації

Складні молекули, з яких складаються лікарські препарати, можуть існувати у двох дзеркальних формах - з лівою й правою конфігураціями, - які називаються энантиомерами. Хімічна формула кожної із цих двох форм однакова, і в кожній з них перебувають однакові атоми, розташовані в тім же порядку, що приєднуються до тих же частинам і складові такі ж кільця. Єдине розходження полягає в тому, що певний вигин ланцюга в одному энантиомере йде в одну сторону, а в іншому - в іншу. Подібним чином схожі один на одного ліва й права рукавички: вони зроблені з того ж матеріалу, важать стільки ж, але є дзеркальною копією один одного. Однак "лівостороння" й "правобічна" версії ліків можуть мати трохи різні властивості. Може бути, молекула краще контактує з рецептором і починає робити свій вплив, якщо вона має правобічну конфігурацію. Може бути, вона добре підходить до загарбному механізму ферментів, що розщеплює її, тільки якщо має лівосторонню організацію. Залежно від  конфігурації молекули ефект на організм буде різним. Недавно зі  швидкістю, що збільшується, фармацевтичні компанії почали випускати препарати, у яких діюча речовина складається з молекул тільки одного энантиомера із правобічною конфігурацією, і в цьому випадку пацієнти купують, так сказати, "правобічний варіант" уже існуючих ліків. Компанії затверджують, що ці нові ліки, і тому додають цілий новий строк до свого патенту, збільшуючи тим самим прибуток.
Такий хід може стати дуже вдалим у фінансовому відношенні. Звичайно на такі ліки простіше одержати дозвіл для випуску на ринок, тому що змішана форма препарату вже була сертифікована, а в компанії є результати безлічі досліджень, що доводять, що ця форма ліки - краще, ніж нічого. Друге завдання - переконати людей, що ліки, що складаються з молекул одного энантиомера, краще, ніж змішаний різновид препарату, і це вже справа департаменту по маркетингу. До того ж у формальному відношенні новий препарат не стане об'єктом пильної уваги госоргана по контролі.
Але якщо молекули з різною конфігурацією й правда можуть мати різні властивості й впливати на    організм,   чи не викличе це в людей сумніву щодо обновленої версії існуючих ліків з одиночним энантиомером діючої речовини й намірів фармацевтичної компанії продовжувати патент? По-перше, розходження між однією й іншою версією препарату незначно, так що всі сумніви щодо ліків-братів також ставляться й до ліків, що представляють дзеркальні копії самого себе. Також відіграє роль і справа часу: дивно те, що компанії часто випускають копія^-копії-ліки-копії ближче до кінця терміну дії патенту оригінальних ліків. Також важливо пам'ятати, що ідеальних ліків не бувають і що навіть засіб, що робить позитивний ефект, може мати побічні ефекти. Випуск флуоксетина із правобічною конфігурацією энантиомера ("Прозак") начебто б виявився гарним ходом: у нього був більший термін дії, чим в оригінального препарату, завдяки чому цей різновид антидепресанту можна було приймати по одній таблетці в тиждень, а не раз у день. Але також з'ясувалося, що він викликає подовження QT-інтервалу кардіограми, тобто  зміни в електричних потенціалах роботи серця, які пов'язані з такими проблемами, як підвищений ризик раптової смерті. Нарешті, що вражає найбільше , поряд із цими додатковими можливими ризиками новий препарат з однобічним энантиомером часто не проявляв значно кращих властивостей, чим змішана версія, а був набагато дорожче її.
Давайте глянемо на омепразол, популярний засіб від печії. Компанія AstraZeneca знала, що починаючи з 2002 року вона буде губити по 5 млрд доларів у рік, третину доходу, що стане катастрофою для фінансової стабільності всієї організації й приведе до падіння вартості її акцій на біржі. Але в 2001 році організація випустила на ринок препарат эзомепразол, що стало дуже успішним комерційним ходом. Сьогодні AstraZeneca одержує по 5 млрд доларів у рік від продажів цих ліків. У США він користується величезною популярністю й входить до числа трьох самих затребуваних препаратів. У Великобританії його щороку  продають на 44 млн фунтів стерлінгів, однак фактичний обсяг эзомепразола, що одержує рядовий покупець за зовсім астрономічну суму, мізерний, тому що нове брендовое ліки коштують в 10 разів більше, ніж його старий аналог - омепразол. От у чому заковика! Эзомепразол є всього лише лівостороннім різновидом молекули, а не сумішшю обох різновиглядів, і фактично нічим не краще старого засобу, що втримується в простих таблетках омепразола. Факти перетасовані, але ясно, що немає значної різниці між цими двома формами, що входять в один клас ліків. І звичайно ж немає ніякої особливої, чудової й унікальної користі від эзомепразола.32
Так чому ж доктори прописують його? А всі завдяки ретельності фахівців з маркетингу, як буде видно згодом. Кампанія, розгорнута в США, була націлена прямо на споживача й проводилася у великих масштабах. AstraZeneca витратила 260 млн доларів на рекламу в 2003 році33 і на розкручування сайту purplepіll.com, що був створений компанією спеціально для просування ліків і кожен квартал залучали по мільйоні відвідувачів.34 Тим часом виробника популярних ліків чекав несподіваний удар. Kaіser Permanente, американська медична страхова гігант, виключила эзомепразол зі списку  ліків, що прописують, вирішивши, що той був необґрунтовано дорогим. Томас Скалли, глава Medіcare and Medіcaіd, не утомлювався пояснювати людям, що покупка цих ліків - порожня витрата грошей, однак не домігся цим нічого. Пацієнти продовжували витрачати по 800 млн у рік на надзвичайно дорогий препарат. У своїх мовах Скалли заявляв: "Всім лікарям, що прописують "нексиум" (брендовое назва эзомепразола), повинне бути соромно за своє поводження". AstraZeneca поскаржилася на нього в Білий дім і Капитолий. Скалли затверджує, що йому вже багато разів наказували "заткнутися".35 Але він не послухався.

Дослідження порівняльної ефективності

Розказані вище історії не ставляться до тих, що можуть зробити на кого-небудь настільки сильне враження, що подвигнут його до енергійних дій. Однак за нашою заклопотаністю етичною стороною справи ховається більше важлива проблема, що стосується той, як компанії надходять у ситуаціях подібного роду. Лікарі, що виписують рецепти, пацієнти й люди, що роблять регулярні відрахування в бюджет системи охорони здоров'я - всі ми, незважаючи ні на що, раптом виявили, що в нас немає достовірних даних про порівняння різних ліків один з одним. Ми поняття не маємо, які з них кращі, і, якщо вже на те пішло, не знаємо, які небезпечні для нашого здоров'я. Якщо ви раптом умрете в результаті неякісного лікування, то ваша смерть буде даремною. Усе будуть знати, що її можна було б запобігти, і тому у вас будуть всі підстави сердитися на  медиків, що лікували, лежачи в труні.
Здається, справа за малим: після того як ліки попадають на ринок, необхідно більше тестировать їх і проводити прямі порівняльні дослідження, вирішуючи, яке краще. Витрати по охороні здоров'я з на суспільство непід'ємним вантажем, і це висловлення справедливо для всіх країн світу. У більшості країн, крім США, фінансове навантаження несе держава. Якщо ми настільки слабкі, що не можемо змусити фармацевтичні компанії через державні відомства по контролі за поширенням медикаментів проводити належним чином потрібні перевірки й додаткові дослідження ліків, тоді, звичайно, має сенс запропонувати фінансувати дослідження подібного роду уряду. Питання стає особливо гостро, якщо згадати, що витрати на виписані неякісні ліки в більшості випадків набагато перевищують вартість досліджень, які допоможуть запобігти призначенню "неправильних" препаратів.
Гарним прикладом може послужити із процес компанії ALLHAT, що почався в 1994 році й обійшовся в 125 млн доларів. Метою проекту було досліджувати препарати проти високого кров'яного тиску. Від нього страждає біля чверті всіх дорослих земної кулі, половина з яких приймає препарати для його зниження. Під час дослідження рівнялися хлорталидон, дуже дешевий, старий засіб від високого тиску, і амлодипин, дуже дорогі, нові ліки, що часто виписувалися лікарями повсюдно. За результатами дослідження при прямому порівнянні ліків з'ясувалося, що обидва препарати однаково ефективно знижували кров'яний тиск, однак наведені у звіті дані не були цікаві для пацієнтів. Під час дослідження потрібно було дати одним хворим старий препарат, іншим - новий, а потім зрівняти, у скількох людей був серцевий приступ і скільки вмерло. Коли ALLHAT, нарешті, провела таке порівняння, оцінивши дійсний прямій ефект обох препаратів, що і цікавив пацієнтів, до загального подиву, з'ясувалося, що старий препарат був набагато краще нового. Економія від одного тільки цього проекту набагато перевищила вартість усього процесу, хоча проект був грандіозний: дослідження почалися в 1994 році, коли я був ще студентом, і закінчилося в 2002 році, коли я закінчив курс навчання в університеті (я говорю вам це, щоб ви зрозуміли, як важливо й складно лікарям часом бути в курсі всіх подій, що відбуваються у світі медицини).
Отже, дослідження порівняльної ефективності, як їх називають, надзвичайно важливі, але такого роду проекти почали реалізовуватися порівняно недавно. Щоб показати вам, яким важк і довгим був шлях до них, приведу один приклад. В 2008 році президент Барак Обама незабаром після виборів дав зрозуміти багатьом ученим і лікарям, що він чітко розуміє всю серйозність проблем, з якими доводиться зіштовхуватися працівникам охорони здоров'я, повідомивши, що він готовий витратити 1 млрд доларів на проведення досліджень порівняльної ефективності для перевірки найпоширеніших  ліків, щоб довідатися, яке з них краще. У відповідь він був обсвистаний представниками правого крила, які обвинуватили його в "негативному настрое до фармацевтичної промисловості". Відносно цього питання можна сказати ще от що: оскільки люди з із часто захищають фармацевтичні компанії від заслуженої критики, варто згадати одну річ. Охорона здоров'я - одна з галузей, що прямо стосується кожного з нас, тому що ми перебуваємо буквально в одному човні з усіма. Якщо ви надзвичайно багаті й ставитеся до тих 0,2 % населення, що знімає зливу, ви можете дозволити собі практично все, що побажаєте. Але як би ви не були багаті, якщо ви занедужаєте, ви не зможете створити нові ліки за одну ніч, тому що на це потрібно час і гроші, і таких грошей може не виявитися навіть у вас. Крім того, ви не можете знати, який саме ефект роблять ліки, що продаються сьогодні в аптеках. Якщо препарати не були належним чином протестированы або якщо частина результатів пропала без звістки, цього не знає ніхто. Самі високооплачувані лікарі у світі не знають більше, ніж можна довідатися. Любою освічена людина може причепливо прочитати кращий систематичний огляд на які-небудь ліки, довідатися, як воно вплине на тривалість життя. І немає ніякого трюку або виверту, обхідної дороги, щоб усунути вади в цій недосконалій системі. Навіть якщо ви дуже й дуже багаті, навіть якщо ваш доход становить 10 млн доларів у рік, ви живете в тій же самій реальності, що й всі ми.
Отже, дослідження порівняльної ефективності надзвичайно важливі для кожного, і в більшості випадків знання, що дають нам зрозуміти, яке з ліків діє краще, уже перевищують цінність розробки зовсім нових ліків. Такого роду дослідження - дуже раціональне поле для діяльності, куди потрібно вкладати більше грошей.36

Відстеження побічних ефектів

Однак ефективність - усього лише одна сторона медалі. Разом з питанням, яке ліки найбільше ефективно, встає також питання безпеки препаратів. Як більшість інших лікарів, я постійно дивуюся, з яким ентузіазмом деякі мої колеги кидаються прописувати нові ліки. Коли на ринку з'являється новий препарат, ефективність і переваги якого перед уже існуючим, не були доведені, перед лікарями й пацієнтами встає простий вибір. Ви хочете застосовувати старі ліки з відомим дозуванням, з побічними ефектами, з якими ми навчилися справлятися за час багаторічного досвіду роботи? Або ви хочете застосовувати зовсім новий препарат, що не має ніяких переваг перед старим, але який може, наскільки ми знаємо, викликати жахливі несприятливі побічні реакції, готові виявитися в будь-яку хвилину?
Мене вчили в медичному університеті, що в такій ситуації лікар повинен ставитися до всіх своїх колег як до неоплачуваних дублерів масовки: пускай вони роблять помилки замість вас, пускай ледарюють і залишаються байдужими, учаться й приходять знову вже з безпечними ліками. У деякому відношенні можна сказати, що це корисна рада в цілому по життю. А як же в такому випадку відслідковувати побічні ефекти?
Коли ліки ліцензовані, необхідно оцінити його безпеку. Це складне, комплексне заняття, і, скажемо чесно, виконати його досить важко з погляду  методології, у якій не все організовано гладко. Вади в методиці збільшуються непотрібною таємністю, погано організованим обміном інформацією й небажанням госорганов вилучати ліки з ринку. Щоб зрозуміти це, нам потрібно познайомитися з основами проведення фармакологічного нагляду.
Важливо визнати, перше ніж  ми взагалі почнемо, що на ринок завжди будуть попадати ліки з непередбаченими побічними ефектами. Це відбувається тому, що вам потрібні дані по багатьом пацієнтам, щоб зафіксувати рідкі побічні ефекти, однак дослідження, організовані з метою ліцензування препаратів, звичайно проводяться в малих масштабах, і в них беруть участь від 500 до 3 000 чоловік. За допомогою простої математичної формули, що називається правилом трьох, можна підрахувати, наскільки часто повинен проявлятися побічний ефект, щоб його можна було зафіксувати в такій маленькій групі людей. Якщо в рамках предлицензионных досліджень спостерігається 500 пацієнтів, то цієї кількості досить, щоб виявити побічні ефекти, які проявляються частіше, ніж в 1 з 166 чоловік. Якщо спостерігається 3000 пацієнтів, то цього досить тільки для того, щоб виявити побічні ефекти, що проявляються в 1 з 1000 чоловік. Загальне правило застосовувати легко: якщо який-небудь побічний ефект ще не виявився в энного кількості пацієнтів, то можна бути на 95 % упевненим, що такий ефект трапляється в менш чим одного з n/3 пацієнтів. Математичне пояснення істинності даного твердження наведено у виносці нижче, якщо вже вам так хочеться заглиблюватися в деталі, але особисто в мене від нього голова обертом йде. Ви також можете застосовувати правило трьох у звичайному житті. Якщо 300 парашутів розкрилися вдало, то ймовірність того, що при якомусь стрибку один парашут не розкриється, за умови збереження всіх параметрів незмінними, становить, принаймні  , менш 1 до 100. Це може заспокоїти вас, а може й немає.
На основі всього вищесказаного можна зробити висновок: ваші ліки можуть буквально вибухнути в організмі кожного пятитысячного пацієнта. Їхнього голови лопнуть, їхньої кишки вилетять назовні внаслідок активації якого-небудь механізму відторгнення, що ніхто не міг передбачити. Але на той момент, коли препарат ліцензований, після того як його прийняли всього лише 1 000 чоловік, дуже імовірно, що вам так і не прийде стати свідком хоча б однієї з описаних вище жахливих смертей. Після того як 50 000 чоловік, дійсних пацієнтів з реального світу, приймуть ваші ліки, можна чекати, що вам стане відомо всього про 10 пацієнтів, у яких лопнули голови й вибухнули животи (тому що в середньому препарат викликає таку жахливу побічну реакцію в 1 з 5 000 чоловік).
Тепер, якщо ваші ліки викликають дуже рідкий побічний ефект, такий як вибух організму зсередини, ви повинні тільки радуватися цьому, тому що дивні несприятливі явища привертають увагу людей - адже раніше ні з ким нічого подібного не траплялося. Люди почнуть говорити про  пацієнтів, що вибухнули, про неї будуть писати статті в наукові журнали, можливо, навіть почнуть повідомляти об цьому різні державні відомства, попросять патологоанатомів зробити розкриття тіл померлих, заб'ють тривогу, і люди почнуть шукати те, що змусило вибухати голови й животи хворих. Це може трапитися досить швидко, можливо, уже незабаром після того як вибухне голова в першого пацієнта.
Втім, багато хто з побічних ефектів, викликувані ліками, уже багато разів спостерігалися раніше. Якщо ваш препарат підвищує ймовірність виникнення серцевої недостатності, ну так що з того? Навколо й так уже багато людей із цією недугою, тому, якщо лікарі й помітять ще один хворого з характерними симптомами, вони, імовірно, не звернуть на цей випадок уваги, особливо якщо ліки даються людям похилого віку, які й так часто мають проблеми із серцем. Іноді може виявитися складним виявити сигнал, що свідчить про підвищену серцеву недостатність, навіть у великій групі пацієнтів.
Це допомагає нам зрозуміти принцип дії різних механізмів, які використаються для моніторингу побічних ефектів фармацевтичними компаніями, державними відомствами по контролі за поширенням медикаментів і вченими. Вони підрозділяються на три групи:
1. Спонтанні звіти про побічні ефекти від пацієнтів і лікарів, що надсилають у держвідомства.
2. Епідеміологічні дослідження, у ході яких вивчалися історії хвороб більших груп пацієнтів.
3. Звіти з даними від фармакологічних компаній.

Спонтанні звіти - найпростіша  система. У більшості країн світу, коли доктор підозрює, що в пацієнта спостерігається яка-небудь несприятлива реакція на ліки, він може повідомити об цьому місцевий орган по нагляду в області охорони здоров'я. У Великобританії це робиться через систему жовтих карток. Ці картки розсилаються безкоштовно лікарям, що робить систему простій у використанні. Пацієнти ж можуть повідомляти про підозрювані ними несприятливих ефектах самі, зайшовши на сайт yellowcard.mhra.gov.uk. (Прошу всіх скористатися з наданої можливості.)
Ці спонтанні звіти потім сортуються вручну по категоріях і зводяться в одну гігантську таблицю, де кожним лікам, що є присутнім на ринку, вигляділена один рядок, а в кожного побічного ефекту, що тільки можна представити, є стовпчик. Потім ви стежите за тим, як часто повідомляється про кожен побічний ефект по кожним лікам, і намагаєтеся вирішити,  чи є ця цифра вище тієї, котру ви умоглядно очікували побачити. Якщо вас цікавить статистика, назви використаних інструментів, таких як "удельно звітне співвідношення" й "байесовские нейронні мережі для відтворення впевненості", дадуть вам ключ до розуміння того, як це робиться. Якщо вас не цікавить статистика, тоді ви нічого не губите. Принаймні  , не більше, ніж у всіх інших випадках.
Ця система гарна для виявлення незвичайних побічних ефектів: ліки, від якого вибухає голова й лопається живіт, наприклад, буде замічено дуже швидко за допомогою описаної вище таблиці. Системи, подібні цієї, існують також й в інших країнах, а більша частина отриманих результатів стікається із усього світу в інформаційний з ВІЗ і зберігається в Уппсале (Швеція). Учені або компанії можуть подати заявку на доступ до цих даних і зі змінним успіхом одержати дозвіл.
Однак цей підхід має один серйозний недолік: не всі несприятливі ефекти фіксують у звітах. Рутинна оцінка показує, що у Великобританії тільки про один випадок із двадцяти стає відомо в MHRA (Агентство Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів).38 И це відбувається зовсім не через недбайливість докторів. Можна було б сказати, що справи йдуть прекрасно, якби  суть проблеми полягала в безалаберности медперсоналу, тому що тоді ми б знали, що у всіх побічних ефектів, викликуваних всіма ліками, існує рівна ймовірність не потрапити у звіт і не бути зафіксованими. Тоді можна було б зрівняти співвідношення кількості поданих звітів про побічні ефекти один з одним і із загальною кількістю ліків.
На жаль, про різні побічні ефекти від різних ліків повідомляється з різною частотою. Лікар з набагато більшою часткою ймовірності запідозрить у симптомі побічний ефект, якщо пацієнт приймає препарат, що недавно з'явився на ринку, тому про такі випадки буде повідомлятися частіше, ніж про несприятливі впливи, викликуваних давно використовуваними ліками. Також, якщо в пацієнта з побічний ефект, що уже давно відомий і зв'язаний медициною із прийнятим їм ліками, лікар у набагато меншому ступені буде займатися складанням звіту, щоб повідомити про нього, тому що це зовсім не новий сигнал, що призиває до дотримання обережності, а всього лише ще один випадок добре відомого й нецікавого явища. А якщо в суспільстві медработников з байки й ходять слухи про проблеми з ліками, лікарі будуть більше схильні до спонтанного повідомлення про несприятливі ефекти не через бажання підлити масла у вогонь, а просто тому, що, швидше за все, будуть краще пам'ятати, що прописували пацієнтові не зухвалої довіри ліки, коли він прийде на прийом знову, скаржачись на який-небудь незвичайний симптом.
Також підозра лікаря,  чи є даний симптом побічним ефектом, буде набагато менше, якщо синдром досить розповсюджений. Наприклад, у людей дуже часто боліють голова й суглоби, або в когось раптом у якийсь момент життя знаходять ракову пухлину, тому лікареві  може просто не спасти на думку, що скарги пацієнта взагалі можуть мати хоч якесь відношення до прописаних ліків. У кожному разі, ці побічні ефекти буде складно помітити на тлі високого числа скарг хворих, що страждають від традиційних симптомів, і особливо  це ставиться до тих випадкам, коли після початку терапії з використанням нових ліків проходить досить багато часу.
Вести облік всіх цих проблем надзвичайно важко. Так система спонтанних звітів може виявитися корисної, якщо несприятливі події трапляються дуже рідко без участі ліків, або виникають раптово, або ж ставляться до того типу, що звичайно зв'язують із несприятливими побічними ефектами від ліків (скажемо, висипка або різке зниження кількості лейкоцитів). Але в цілому, хоча ці системи важливі й завдяки їм у держвідомства надходить багато обґрунтованих тривожних сигналів, вони використаються тільки для виявлення підозр на побічні ефекти.39 Потім інформація перевіряється у вигляді даних, представлених у більше робастной формі.
Більше якісні дані можна одержати при вивченні історій хвороб дуже великої кількості людей, що брали участь у так званих епідеміологічних дослідженнях. У США це зробити складно, і найбільше , що вам удасться домогтися, - це одержати доступ до адміністративної бази даних, що використається для обробки платіжної інформації, що ставиться до медичних послуг, а в таких базах відсутня більша частина потрібних відомостей. У Великобританії ж ми перебуваємо в більше вигідному й незвичайному положенні. А всі тому, що в нашій країні медичні послуги не тільки виявляються державою безкоштовно на будь-якому етапі, але й контролюються одним-єдиним адміністративним органом - Державною службою охорони здоров'я. У результаті цього вдалого збігу в нас є велика кількість історій з, дані з яких можуть використатися для відстеження корисних і шкідливих властивостей медикаментів. Хоча ми й не усвідомили повною мірою  всіх переваг сформованої ситуації, є одне місце за назвою загальна база даних практичних досліджень, де втримується кілька мільйонів записів, зроблених лікарями загальної практики. Ця інформація добре захищена, щоб забезпечити анонімність пацієнтів, але тепер от уже кілька років дослідники фармацевтичних компаній, госорганов й університетів можуть із заявку на доступ до деяких розділів, що містять закриту інформацію, щоб перевірити,  чи наносять які-небудь конкретні ліки шкода здоров'ю пацієнтів. (Тут я повинен оголосити про присутність особистого інтересу до даного питання, тому що моя робота, як і робота багатьох інших учених, пов'язана з аналізом бази даних сімейних лікарів Великобританії, хоча я не займаюся дослідженням побічних ефектів.)
Перевірка безпеки ліки по історіях хвороб пацієнтів, яким виписувалися рецепти в ході звичайної клінічної практики, з ряду причин має більше переваг перед з даних за допомогою спонтанних звітів. По-перше, в історії хвороби є всі необхідні записи, представлені в закодованій формі, і вони відображаються в такому ж вигляді, як й у комп'ютерній системі лікарень, так що лікарям не потрібно вирішувати,  чи належні вони фіксувати який-небудь конкретний ефект від чи ліків ні.
Є також і перевага перед тими маленькими сертифікаційними дослідженнями, тому що у вашому розпорядженні є великий обсяг даних, що дозволяють вам вивчити рідкі випадки. І більше того - все це дійсні пацієнти. Люди, які беруть участь у спеціальних дослідженнях, звичайно є "ідеальними" хворими: вони здоровее, ніж дійсні пацієнти, у них менше різних проблем медичного характеру, вони приймають менше ліків, серед них, швидше за все, немає ні літніх, ні тим більше вагітних і т.д.  Фармацевтичні компанії люблять тестировать свої ліки на таких "ідеальних" пацієнтах, тому що здорові люди, найімовірніше , покажуть привабливі результати й представлять ліки у вигідному світлі. Вони також з більшою часткою ймовірності видадуть позитивний результат у більше короткий період, а на дослідження буде витрачено менше засобів. Насправді   це ще одна причина вважати, чому дослідження з використанням інформації з бази даних більше кращі: сертифікаційні дослідження звичайно не тривають довго, тому пацієнти піддаються впливу ліків протягом  набагато меншого проміжку часу, чим коли препарат виписують по рецепті. А запису з бази даних допомагають нам зрозуміти, як ліки впливають на дійсних пацієнтів, що живуть у реальному світі й у реальних умовах (і як ми побачимо, цей аспект важливий не тільки при вивченні питання побічних ефектів).
За допомогою цих даних можна шукати зв'язку між конкретними ліками й підвищеним ризиком настання несприятливої події, що належить до числа широко розповсюджених, таких як, наприклад, серцевий приступ. Так можна зрівняти ризик виникнення серцевого приступу в пацієнтів, які, наприклад, одержували три різних типи противогрибкового препарату, якщо ви запідозрили, що один із цих засобів може негативно позначитися на серце. Звичайно, при такій роботі немає ідеально прямих зв'язків частково тому, що вам доведеться приймати важливі рішення про те, що із чим порівнювати, і це може вплинути на кінцеві висновки. Наприклад, потрібно чи порівнювати пацієнтів, що приймають сумнівний, з вашого погляду , препарат, з іншими пацієнтами, що приймають подібні ліки, або краще зіставити їх з людьми того ж віку, не приймаючих ніяких ліків? Якщо ви виберете останнє,  чи можна бути впевненим у тім, що ваші пацієнти, що лікуються від грибка, точно соотносимы зі здоровими пацієнтами того ж віку, що є присутнім у базі даних? Або ж пацієнти із грибком стопи більше схильні страждати діабетом?
Ви також можете стати жертвою так називаного "синдрому перестраховки", коли пацієнтам, у яких зауважували проблеми при прийомі ліків у минулому, про всякий випадок прописують переважно препарат з перевіреною історією. У результаті серед хворих, що приймають безпечні ліки, виявляється багато людей, які більше нездорові й тому з більшою часткою ймовірності виявлять несприятливу реакцію, що ніяк не буде пов'язана із прописаним їм ліками. Справа може закінчитися тим, що безпечний засіб стане вважатися гірше, ніж воно є насправді  , а в перспективі більше сумнівні ліки в порівнянні з ним придбає більше гарну репутацію.
Але в кожному разі, проведення швидких масштабних перевірок дії ліків у процесі надання щоденних медичних послуг - не така вуж і божевільна ідея, як ми побачимо пізніше. Такого роду дослідження - краще, що можна зробити для перевірки безпеки ліки й підтвердження відсутності в нього яких-небудь серйозних побічних ефектів. Тому вони проводяться державними контролюючими органами, ученими й найчастіше виробниками ліків на вимогу госоргана.
Насправді  , фармацевтичні компанії зв'язані рядом зобов'язань, що примушують їх відслідковувати побічні ефекти препаратів, як загальні, так і спеціальні, і повідомляти про їх у відповідне відомство, однак у реальності ця система працює не дуже добре. В 2010 році, наприклад, Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин відправило двенадцатистраничное лист P?zer, скаржачись на те, що компанія належним чином не повідомляє про несприятливі реакції на свої препарати, які почали виникати в пацієнтів після одержання сертифіката для продажу засобів на ринку.40 Керування провело шестинедельное розслідування й підтвердило наявність у деяких ліків трохи серйозних і несподіваних побічних впливів, про які не повідомлялося в потрібні держоргани: наприклад, було виявлено, що "Виагра" викликає серйозні проблеми із зором і навіть сліпотою. Представники Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин заявили, що P?zer не повідомляла про ці проблеми в потрібний строк, "отнеся їх до іншого класу розладів і знизивши серйозність представленої у звіті проблеми, зводячи її до незначного рівня без наявності на те яких-небудь підстав". Згадаєте недавню історію з пароксетином, коли компанія GSK умолчала у звітах про важливі дані про самогубства пацієнтів. І це не окремі випадки.
У підсумку ви можете також одержати окремі дані по побічних ефектах з досліджень, навіть якщо небажані реакції, які ми намагаємося виявити, рідкі й, таким чином, з набагато меншою часткою ймовірності виявляться при проведенні дрібномасштабних перевірок. Хоча й отут знову спостерігалися проблеми. Наприклад, фармацевтичні компанії могли іноді об'єднати кілька проблем різних типів в одну групу, назву якої в дійсності не відбивало реальне положення речей і того, що насправді   відбувалося з пацієнтами. При перевірці антидепресантів такі побічні реакції, як суицидальные думки, суицидальное поводження й спроби самогубства, були названі "емоційною нестійкістю", "надходженням у лікарню" й "безрезультатністю з" або "вибуванням з дослідження".41 Жодне  із цих визначень не відбиває суті случившегося із хворими.
Намагаючись вирішити проблеми подібного роду, кілька років назад ЕМА поставило за обов'язок фармацевтичним компаніям становити план по керуванню ризиками по випускають лекарствам, що, що викликало виникнення нових проблем. Такого роду плани складаються представниками компаній. У них описуються дослідження безпеки ліків, які були погоджені з контролюючої госорганом, однак по якійсь зовсім неуявній і дурній причині зміст цих документів було засекречено. Тому ніхто точно не знає, які саме дослідження були погоджені з компаніями до проведення, яким питанням безпеки віддавався пріоритет при вивченні і як саме вони проходили.
Увазі лікарів, учених і громадськості було представлене коротке зведене резюме. Після його вивчення науковці  почали опубліковувати роботи, присвячені оцінці змісту вищезгаданих документів, обурюючись результатами проведених робіт.42Один з лікарів, пояснивши, що зміни в ризиках, позначені в плані по керуванню ризиками, були представлені лікарям у безсистемному й безглуздому вигляді, сказав: "Основний промах цього дослідження - недолік відкритих для загального доступу даних, дотичних найбільш важливих аспектів". Дослідники були просто позбавлені інформації про випробування, які були проведені для відстеження безпеки ліки. У ході іншого, схожого на попередні дослідження (воно було не таким засекреченим, як всі минулі) були вивчені результати перевірки безпеки ліків, описані в плані по керуванню ризиками.43 Приблизно для половини цих досліджень у плані по керуванню ризиками не вистачало даних: був наведений лише короткий опис або ж запевняння провести якесь дослідження, але була відсутня яка-небудь інша інформація. У повній версії плану по керуванню ризиками, де дослідник очікував знайти докладні протоколи досліджень, не найшлося жодного  документа хоча б на яке-небудь із 18 ліків з тих, що вивчалися в ході перевірки.
Якщо ці плани по керуванню ризиками складаються потай, а їхній зміст не доводить до публіки повною мірою , але при цьому одночасно використається як інструмент для прокладання шляху лікам на ринок з наданням мінімуму підтверджуючої інформації, тоді ми зштовхнулися з новою проблемою, серйозні й цікавої: можливо, ці документи використаються як засіб для заспокоєння громадськості, а не для рішення самого питання.44
Коли справа доходить до таємності в держустановах, це свідчить про те, що існує важлива проблема культурного плану, рішенням якої необхідно зайнятися. Я витратив багато часу, намагаючись зрозуміти логіку мислення державних службовців, серед яких попадаються дійсно непогані люди. Схоже, багато хто з них упевнені, що, про всякий випадок, бажано все-таки  приховувати документи від очей публіки. Усе, що я виніс зі спілкування з ними, можна виразити наступною думкою: у госорганах думають, що рішення щодо випуску ліків на ринок повинні виносити саме вони й що такі рішення краще приймати за закритими дверима. Доти  , поки їхні рішення правильні, доводити результати досліджень до зовнішнього світу у формі резюме припустимо. Я думаю, така точка зору превалює в колах госслужащих, однак вона ошибочка по двох причинах. Ми вже бачили багато прикладів, коли приховані дані можуть стати ширмою для невдач і промахів, і скільки очей часом потрібно для того, щоб помітити проблему. Тверде переконання працівників госорганов, що ми повинні сліпо покладатися на їхні судження, також не можна назвати вірною позицією.
Держчиновник і лікар намагаються прийняти два абсолютно різних рішення по яким-небудь лікам, навіть якщо вони використають (або бажають використати, якщо мова йде про лікарів) ту саму   інформацію. Чиновник намагається відповістити на запитання,  чи послужить інтересам суспільства в цілому поява на ринку його країни якихось нових ліків, нехай навіть у деяких дуже неясних обставинах, як, наприклад, коли інші засоби не принесли користі. Лікар же вирішує, потрібно чи використати ці ліки прямо зараз для лікування пацієнта, що коштує перед ним. Обоє використають дані по безпеці й ефективності ліків, до яких у них є доступ, але й тому, і іншому потрібний доступ до повної інформації, щоб прийняти ці два різних рішення.
Ці вагомі розходження розуміють не всі пацієнти й не скрізь. Вони часто думають, що сертифіковані ліки безпечно й ефективно. В 2011 році в ході опитування, у якому брали участь 3 000 чоловік, було з'ясовано: 39 % опитаних думають, що Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин видає дозвіл тільки на "надзвичайно ефективні" ліки, а 25 % думають, що організація сертифікує тільки ліки, що не володіють серйозними побічними ефектами.45 Однак все це далеко від правди: держоргани часто сертифікують ліки, ефективність якого дуже незначна, а побічні ефекти жахливі, лише про всякий випадок, сподіваючись, що препарат виявиться корисним хоч для кого-небудь в обставинах, коли іншого виходу вже не залишилося. Такі препарати прописуються лікарями, приймаються пацієнтами як другосортний засіб, однак нам потрібні всі факти, щоб приймати зважені й продумані рішення.
Деякі можуть заперечити, що в завісі таємності з'явилися діри після прийняття в Європі нового законодавства про фармакологічний нагляд, що набутило чинності  в 2012 році й покликано поліпшити прозорість,46 однак це законодавство в найкращому разі можна назвати спірним. Воно не відкриває доступ до планів по керуванню ризиками, але в ньому говориться, що ЕМА повинне публікувати такі документи, як порядок денний, рекомендації, думки учасників і протокол засідання різних комітетів з науці, які на даний момент залишаються повністю засекреченими. Можна буде оцінити користь від цієї незначної зміни по тому, як ЕМА збирається виконувати це приписання, якщо взагалі буде, і як ми вже бачили, що предыдут дії ЕМА не додали впевненості. Навіть якщо закрити очі на те, з якою дивною зневагою віднеслися в ЕМА до звітів про клінічні дослідження з орлистату й римонабанту, про які говорилося в главі 1, варто згадати, що це ж відомство зажадало від всіх компаній надати журнали проведення відкритих клінічних досліджень на кілька років уперед, однак необхідного надано не було, а дані досліджень до сьогоднішнього дня тримаються в секреті.
У кожному разі це законодавство має ряд вагомих недоліків.47 ЕМА тепер хочуть зробити організацією, де буде розміщатися єдина база даних, наприклад, по безпеці ліків, однак цю інформацію однаково  збираються тримати в таємниці від працівників охорона здоров'я, учених і громадськості. Самий вагомий недолік цього нового законодавства має відношення до організаційних моментів.
Багато хто ратували й дотепер   призивають створити нове агентство по фармакологічній безпеці, що займалося б відстеженням ризиків медикаментів після того, як ліки попадають на ринок. Це повинна бути незалежна організація зі своїми повноваженнями й штатом, окрема від тієї, в обов'язку якої входить видача сертифікатів на ліки, перш ніж воно вперше потрапить на ринок.48 Можливо, такі заклики звучать як щось відвернене, що не ставиться до організаційних моментів, однак насправді   такого роду висловлення виникають через наявність одного із самих вагомих вад, що тільки був виявлений у системі роботи державних агентств по контролі за фармакологічними засобами всього світу: держоргани, що ліцензували ліки, часто неохоче видають санкцію на його вилучення з ринку, боячись, як би в їхніх діях не доглянули некомпетентність, у результаті якої не вдалося помітити проблему з першого разу.
Це не просте словоблудство, що не має відносини до реального життя. В 2004 році епідеміолог зі Служби по фармакологічному контролі США, що займався оглядом "Виокса", заявив у Сенаті фінансового комітету: "Мій досвід з "виоксом" являє гарний приклад того, як департамент Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин CDER (Центр по вивченню й оцінці лікарських засобів) у цілому реагує на серйозні питання, що стосуються фармакологічної безпеки. Відділ, що займався перевіркою нових ліків і споконвічно видав дозвіл на його випуск на ринок, бачить у ньому власне дитя, і найчастіше  ця єдина велика перешкода, що коштує на шляху ефективного рішення серйозних питань безпеки в сфері фармакології й контролю за лікарськими препаратами". Жахливо те, що в 1963 році, піввіку назад, представник Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин Джон Нестір сказала в Конгресі майже те ж саме. "Рішення про видачу ліцензій на випуск ліків на ринок непорушні, - заявив він. - Ми не маємо права заперечувати вердикти, винесені в минулому".
Це універсальна проблема політики й системи керування в госорганах. Її можна помітити й в організаційній структурі інших установ: по усім світі департаменти, відповідальні за здійснення контролю фармакологічної безпеки й вилучення небезпечних препаратів з ринку, набагато менше по розмірах і набагато менш впливові, чим департаменти по сертифікації ліків, що змушує відомства неохоче приймати рішення про вилучення препаратів. Оскільки ми обговорюємо питання керування й організаційної структури й ви можете запідозрити мене в тім, що я привожу лише неперевірені, голослівні твердження, дозвольте вам сказати, що такі ж висновки робилися організаторами всіх серйозних досліджень госорганов,49 наприклад, Інститутом медицини.50 Така ж думка виражена й у напівофіційній біографії Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин,51 і його розділяють ряд різних учених52 і люди, що складаються на службі в самих організаціях.
Із цієї причини в Євросоюзі так часто призивали створити нове Агентство по фармакологічній безпеці, і тому так турбує те, що ці заклики були зігноровані. Адже насправді   для сертифікації медикаментів дотепер   використаються ті ж самі старі моделі, міняються лише назви ліків. Комітет ЕМА по вивченню й оцінці лікарських засобів, що ухвалює рішення щодо вилучення сертифікованих ліків з ринку, однаково  є підзвітним Комітету із продуктам для використання в медичних цілях - організації, що споконвічно видає ліцензії на медикаменти. Сформована ситуація збільшує всі старі проблеми й відкладає їхнє рішення: препарат вилучити з ринку складно, весь процес іде повільніше, ніж сертифікація ліків, а все це нервує   тим, хто видав сертифікат.
Так які ж кроки повинен почати орган по нагляду за поширенням ліків, коли стало відомо про наявність проблеми? У самих крайніх випадках держвідомство може вилучити препарат з ринку (хоча в США ліки фактично залишаються на ринку, просте Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин просто рекомендує не використати їх). Звичайне відомство випускає попередження для лікарів через один зі своїх каналів, шляхом розсилання листів, що починаються словами "Шановний доктор той^-те-таке-те...", або вносячись зміни в текст на етикетці (насправді   до ліків додається пам'ятка або інструкція із застосування) до препарату. Обновлена інформація з безпеки ліків висилаються більшості лікарів, хоча до кінця не зрозуміло,  чи читають більшість із них такі послання. Дивно те, що, коли державне відомство вирішує повідомити лікарів про побічні ефекти, фармацевтична компанія може опротестувати рішення й затягувати відсилання повідомлень місяцями або навіть роками.
Так, наприклад, у лютому 2008 року Агентством Великобританії по контролі за оборотом ліків і медичних товарів була опублікована невелика стаття в бюлетені "Вісник безпечних ліків", що прочитав лише обмежене коло фахівців. У статті говорилося, що Агентство планувало внести зміни в текст етикетки для всіх статинов (клас препаратів, призначуваних для зниження рівня холестерину й запобігання серцевих приступів). Таке рішення було прийнято після вивчення огляду даних клінічних досліджень, спонтанних звітів і статей, які наводили на думку про зв'язок між розвитком несприятливих реакцій і прийомом даних ліків. "Інформація з використання статинов обновляється. В інструкцію з використання ліків буде внесений ряд різних побічних ефектів, які викликають всі препарати із групи статинов". Далі приводилося пояснення: "Пацієнтів потрібно проінформувати про те, що лікування будь-якими статинами може іноді викликати депресію, порушення сну, розлад пам'яті й сексуальну дисфункцию". Агентство планувало також випустити й нове попередження про те, що дуже часто терапія статинами може бути причиною интерстициальной хвороби легенів - серйозного захворювання.
Рішення додати інформацію про всі ці побічні ефекти на етикетку було зроблено в лютому 2008 року, однак заява про те, що вони нарешті внесені, озвучили лише в листопаді 2009 року. Знадобилося майже два роки, щоб втілити задумане в життя. Чому? "Бюлетень терапевтичної медицини" знайшов причину: "Один із творців ліків і власник ліцензії на випуск одного із препарату на ринок заявив, що компанія не згодна зі способом подачі інформації в інструкції з використання ліків".53 Таким чином, фармацевтична фірма змогла відкладати внесення попередження про небезпеці цілої групи препаратів, що прописують чотирьом мільйонам чоловік у Великобританії, протягом  24 місяців тільки тому, що вона не була згодна з нюансами коректувань, які належало внести в текст на етикетці.
Але в кожному разі, яка була б користь від цього попередження, навіть якби  воно й з'явилося вчасно?
Наша історія підійшла до кінця. Лікарям і пацієнтам важко одержати чітку, ясну, актуальну картину про ризики й позитивні ефекти ліків з будь-якого джерела, але оскільки в державних відомств є привілей доступу до інформації, ми повинні очікувати від них виконання конкретних, чітких дій по передачі даних, які є в них у наявності, а не торгуватися з фірмами: держвідомства - єдині установи, які мають доступ до всіх даних.
Етикетки до ліків рекламуються держвідомствами як єдиний, найбільш надійне джерело інформації, звідки передплатники й пацієнти можуть довідатися про всі властивості препарату. Насправді   текст на етикетці організований хаотично й не дуже інформативний. Часто приводиться опис дослідження, але не дається посилання на джерела, що не дозволяє довідатися подробиці або хоча б догадатися, про яке дослідження мова йде. Іноді основні елементи дослідження так відрізняються друг від друга в документі держвідомства й в опублікованій статті, що складно побачити в них подібність, навіть якщо результати дослідження були опубліковані. Більше того, на більшості етикеток приводиться довгий список побічних ефектів, але при цьому дається дуже мало інформації, наскільки вони часто спостерігаються, але ж багато хто з них дуже рідкі й не пов'язані із прийомом ліків прямо. У приведенні надлишкової інформації, що подається хаотично, змісту так само мало, як й у наданні занадто малої кількості інформації.
Кілька американських дослідників протягом  10 років пропонували додати просту пам'ятку з перерахуванням властивостей препарату вдобавок до інформації, представленої увазі лікарів і пацієнтів. Така пам'ятка повинна додаватися до досить дрібно надрукованого й путанно складеної інструкції з використання препарату. У ній до відомості простих людей доводила б зведена інформація із чіткими кількісними даними по ризиках і корисних ефектах ліки й зі статистикою, заснованої на фактичних даних. Результати рандомизированного, контрольованого дослідження показують, що пацієнти, яким дали такі пам'ятки з перерахуванням фактів про ліки, краще розуміють його ризики й корисні властивості.54 У Керуванні по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин повідомили, що подумають про їхнє використання. Сподіваюся, що коли-небудь трапиться чудо, і Керування саме займеться випуском таких коротких пам'яток до кожних ліків.
Ви можете самі побачити різницю. Нижче представлена пам'ятка з фактами по снотворному за назвою "Лунеста".
Ця пам'ятка коротше, ніж офіційна інструкція для того ж препарату, що наведена на наступній сторінці. Я теж думаю, що вона набагато информативнее. Вона не вирішує всіх проблем таємності або навіть проблем поганого зв'язку. Але вона демонструє дуже ясно, що держоргани не заробили, не заслужили їхній спеціальний статус, коли справа доходить до оцінки й повідомлення про ризики.

Рішення

Ми встановили, що існує ряд серйозних проблем й у системі ліцензування ліків, і в порядку контролю за їхньою безпекою після випуску на ринок. держвідомства видають ліцензії на продаж препаратів, ґрунтуючись на слабких підтверджуючих фактах, які не демонструють переваги нових ліків перед уже наявними на ринку засобами, а іноді навіть видають сертифікат на ліки, що взагалі не мають ніяких корисних властивостей. У результаті ринок затоплений посередніми препаратами. Інформація з них не збирається, незважаючи на наявність законодавчо закріпленого права, що дозволяє зобов'язати компанії провести більше якісні дослідження, і незважаючи на численні обіцянки виробників ліків виконати такі роботи. Нарешті, дані по побічних ефектах збираються трохи безсистемно, а документи й плани по керуванню ризиками залишаються засекреченими, захованими від лікарів і хворих без усяких на те підстав. Про результати відстеження безпеки ліків повідомляється непослідовно, по нечасто використовуваних каналах, а при передачі по них відбувається значна втрата інформації, також компанії затягують процес передачі даних, що приводить до більших затримок.
Ми можемо упокоритися з деякими із цих проблем, але якщо вони весь довгий час залишаються невирішеними, це створює небезпечну ситуацію, у якій здоров'ю пацієнтів заподіюється шкода через недолік знань. Не страшно, якщо ринок, наприклад, затоплений посередніми ліками або такими, якість яких гірше аналогових препаратів. Якщо лікарі й пацієнти знають про це, вони можуть швидко й без шкоди для себе вибрати потрібний засіб. Однак це неможливо, якщо нам нічого не відомо про шкідливі й корисні властивості препаратів. Завжди були й будуть існувати програми й впроваджуватися міри, спрямовані на підтримку цих стандартів: NІCE (Національний інститут охорони здоров'я і якості медичної допомоги), попросивши надати більше порівняльних даних, щоб винести рішення по відношенню ціни і якості, зробив благу справу. З мого погляду , для виправлення ситуації потрібно змінити свідомість людей й їхнє відношення до появи на ринку нових ліків. Але перш ніж зробити це, потрібно обов'язково виконати кілька простих заходів.
1. Фармацевтичні компанії потрібно зобов'язати надавати дані, що показують, як їхні нові ліки рівнялися із кращим наявним на сучасний момент препаратом. Інформація повинна бути надана по кожним новим лікам до того, як воно потрапить на ринок. Нехай іноді буде ліцензуватися ліки, корисні властивості якого не так гарні, як у його наявного на ринку аналога. Якщо в пацієнта спостерігається реакція відторгнення на звичайно використовуваний засіб, корисно мати в себе в арсеналі інші, менш діючі препарати. Однак нам потрібно знати відносні ризики й корисні властивості медикаментів, якщо ми хочемо приймати усвідомлені рішення.
2. Державні відомства й спонсорські організації, що оплачують надання медичних послуг, повинні використати свій вплив, щоб змусити компанії проводити більше інформативних досліджень. Уряд Німеччини лідирує на цьому поприщі, тому що ще в 2010 році заснувало агентство ІQWі, що займається вивченням фактів, що підтверджують дію нових сертифікованих ліків, з метою ухвалення рішення,  чи належні вони оплачуватися компаніями Німеччини, що роблять медичні послуги, чи ні. ІQWі виявилася досить сміливої, щоб зажадати проведення якісних досліджень із виконанням оцінки реальних результатів, і вже відмовила в оплаті за деякі ліки, по яких були подані непереконливі підтверджуючі факти. У результаті компанії відклали випуск нових ліків на ринок у Німеччині й тепер займаються пошуком більше переконливих даних, підтверджуючих, що препарат дійсно робить певний ефект.55 Пацієнти не уведені в оману, тому що немає вагомих фактів, що доводять ефективність цих нових ліків. Німецький ринок ліків - найбільший  у Європі. Він нараховує 80 млн пацієнтів, що проживають у далеко не бідній країні. Якщо всі покупці по усім світі відмовляться купувати ліки, ефективність яких підтверджена слабко, тоді компанії будуть змушені проводити якісні дослідження набагато швидше.
3. Вся інформація про несприятливі й корисні властивості ліків, що надають фармацевтичні компанії в державні відомства, повинна перебувати у відкритому доступі, а всі дані повинні зберігатися в міжнародних і національних органах нагляду, крім інформації приватного характеру. Це не тільки забезпечить відкритість і прозорість діяльності, але й принесе ряд інших переваг. При наявності вільного доступу до інформації про ліки ми можемо вдатися до допомоги відразу декількох фахівців для рішення різних проблем, пов'язаних з даним конкретним препаратом, аналізуючи його більш ретельно й розглядаючи з різних точок зору. Росиглитазон, ліки від діабету, був вилучений з ринку через побічну дію на серце, однак ця проблема була виявлена не державним агентством по нагляду за медикаментами, а вченими, що працюють над даними, які раптом стали більше доступними суспільству для ознайомлення, завдяки судовому розгляду. Шкідливі властивості "Виокса" були замічені незалежними вченими, що не належать до кола працівників держвідомств. Небезпечні властивості препарату від діабету за назвою бенфлуорекс знов-таки були виявлені не госорганом, а незалежними вченими. Чиновники державних органів не повинні бути єдиними, у кого є доступ до подібного роду даним.
4. Ми повинні прагнути створити кращу площадку для інформування пацієнтів про корисні й несприятливі властивості ліків. У госорганах використаються відсталі, формальні, застарілі підходи, що не приносять результатів, а самі госслужащие діють в інтересах відомства, а не в інтересах лікарів і пацієнтів. Якщо вся інформація абсолютно доступна, її можна наділити в більше підходящу для використання форму, і це може зробити кожної, у кого є доступ до неї. Даний захід повинне бути проведене за рахунок суспільних фондів і проданий, залежно від  бізнесу-моделі.

Все це просто. Але є більше загальне питання, якому жодне  уряд не приділив належної уваги, тому що чиновників більше хвилюють аспекти культури в медицині: потрібно проводити більше досліджень. Якщо ми не можемо точно сказати, яке ліки краще, потрібно просто зрівняти два різних препарати між собою й вибрати те, що буде ефективніше впливати на хворобу й з менш важкі побічні ефекти.
Усього цього можна досягти, і наприкінці  наступної глави я викладу свої пропозиції щодо того, як можна проводити дослідження дешево, ефективно й майже універсальним способом. Такий підхід можна буде використати на стадії ліцензування кожних нових ліків і протягом  усього лікування. Але спочатку я хочу розповісти вам про те, які дивовижні порушення мають місце під час проведення фармацевтичними компаніями клінічних досліджень.

Розділ 4
Обман у дослідженнях

До цього моменту я говорив про проведення клінічних досліджень як про щось саме собою що розуміє, начебто  в них немає нічого складного: просто берете трохи пацієнтів, розділяєте їх на дві групи, даєте першої одні ліки, а другий - інше, потім небагато погодя дивитеся, є чи різниця в результатах, продемонстрованих обома групами.
Незабаром ми побачимо, як можна різними способами фундаментально спотворити й хід експерименту, і аналіз результатів так, щоб перебільшити ефективність ліків і сховати шкода, принесена ними. Деякі із застосовуваних вивертів і прийомів є грубим порушенням закону: шахрайство, наприклад, непробачно й безчесно. Деякі трюки балансують на грані, перетворюючи інформацію в напівправду. Деякі можуть піти на надзвичайні заходи у важкій ситуації, щоб заощадити гроші або одержати результати якнайшвидше  , і тому можна судити про кожне конкретне дослідження, тільки знаючи всієї його обставини. Однак, я думаю, ясно те, що в багатьох випадках люди прибігають до нечесних прийомів під тиском помилкових стимулів.
Також варто пам'ятати, що багато нечесних досліджень, включаючи тих з них, про які мова йтиме далі, проводяться незалежними вченими. Фармацевтичні компанії не утомлюються підкреслювати, що при проведенні порівняння методів незалежно проспонсированных досліджень із методами досліджень, оплачених виробниками ліків, останні виявлялися більше вдалими. Можливо, це й правда, але дана інформація майже що не ставиться до справи із простої причини: незалежні дослідники всього лише статисти в цьому спектаклі. 97 % клінічних досліджень, про які повідомляється в пресі, спонсируются фармацевтичними компаніями. Вони становлять левину частку всіх перевірок ліків, тому організуючі їхні фахівці задають тон і встановлюють стандарти.
Нарешті, перш ніж ми перейдемо до суті справи, хочу попередити читачів, що наступна глава задоволена складна. У ній викладається складна для розуміння звичайного, рядового громадянина інформація наукового характеру, що під силу засвоїти кожному, однак у деяких випадках від вас буде потрібно додавати більше розумових зусиль, чим звичайно. Для особливо важких випадків я привожу коротке резюме на початку, після чого йде виклад всієї історії. Якщо докладна інформація виявиться занадто складної для вас, можете пропустити всі деталі й покладатися на коротку выжимку на початку статті. Я не ображуся. Що стосується останньої глави, присвяченої вивертам у маркетингу, то вона просто нашпигована жахливими історіями, які вам ніяк не можна пропустити.
Отже, про обман у дослідженнях.

Явна підробка

Підробка й фальсифікація даних - це дійсний ляпас суспільству. У цій главі ми познайомимося з різними підступними вивертами, із прикордонними випадками ( щобалансують на грані напівправди й напівнеправди), і випадками витонченого крутійства на грані дозволеного. Із всіх способів обдурювання найбільше  я не люблю підробку, тому що для підробки чого б те не було великого розуму не потрібно. Шахраєві не потрібні ні витончена методологія, ні вміння правдоподібно заперечувати провину, ні доводи, що підкріплюють факти. Шахрай бере й просто видумує результати. Знищувати інформацію, ігнорувати факти, придумувати - і так по колу - от і все, що йому потрібно вміти робити.
На щастя для мене й для пацієнтів, такий рід підробки порівняно рідкий, наскільки можна судити по свідченнях очевидців. Краща на сучасний момент оцінка поширення випадків фальсифікації була зробила авторами систематичного огляду 2009 року, у якому були зведені всі результати досліджень 21-й роботи. У ході дослідження фахівців з різних галузей науки опитали на предмет фальсифікації даних. Не дивно, що залежно від  постановки питання люди давали різні відповіді. 2 % респондентів зізналися в тім, що займалися фабрикацією, фальсифікацією або редагуванням даних принаймні   один раз у своїй кар'єрі, однак число позитивних відповідей виросло до 14 %, якщо интервьюируемых запитували,  чи відомо їм про подібний рід учинках їхніх колег. Третина опитаних допустила також і застосування сумнівних дослідницьких практик у ході експерименту, і знову ця цифра виросла до 70 %, коли їх запитали про колег.
Можна частково, якщо не повністю, пояснити таку більшу диспропорцію в кількості відповідей на питання, адресовані прямо респондентам, і на ті, що стосувалися їхніх колег, тим фактом, що опитуваний - одна людина, але в нього багато знайомих, однак оскільки питання обговорювалися делікатні, можна допустити, що кількість позитивних відповідей занижено. Щоб бути до кінця відвертим, потрібно сказати, що представники таких наук, як медицина або психологія, схильні до фабрикації даних більше, тому що при проведенні різних досліджень багато факторів відрізняються, і це означає, що ідеальне відтворення попередніх результатів можливо вкрай рідко. У підсумку ніхто не запідозрить нічого поганого в тім, якщо ваші результати будуть суперечити результатам іншого дослідження. У галузях науки, де результат експериментів більше очевидний і виражається наявністю або відсутністю чого-небудь, невдача при відтворенні результатів виявить шахрая набагато швидше.
Фахівці в багатьох сферах науки схильні до упередженого відбору даних для звіту, і навіть деякі дуже відомі вчені робили маніпуляції з результатами своїх досліджень. Американський фізик Роберт Милликен одержав Нобелівську премію в 1923 році після демонстрації експерименту із крапельками масла, довівши, що електрика існує у вигляді окремих елементів - електронів. Милликен був ученим середнього рівня (пік, коли відбуваються підробки) і довгий час не міг похвастатися більшими досягненнями у своїй кар'єрі. У своїй з роботі, опублікованої в "Фізичному огляді" він написав: "Це не вибіркові результати по окремій групі крапель, а результати по всіх краплях за час експерименту, що тривав протягом  60 днів". Це твердження не відповідало дійсності. У роботі із про 58 крапельки, але в його записній книжці значилося 175. Навпроти стояли з типу "Прекрасно! Публікувати ці дані" й "Не збігається, це не спрацює". У науковій літературі через кілька років розгорілися запеклі дебати про те,  чи вважати це підробкою й наскільки Милликену повезло, що його результати змогли бути відтворені згодом. Але в кожному разі, відібрані їм дані для звіту (і їхнє упереджене тлумачення), були отримані під час проведення безперервного ланцюга дослідницьких дій, які здаються абсолютно безневинними, якщо їх не вивчати занадто пильно. Що робити дослідникові з різко, що вигляділяються показниками, в одному графі таблиці, якщо цифри у всіх інших її графах виглядають так бездоганно? А якщо щось упало на підлогу? А що якщо машина була несправна? Із цієї причини в багатьох експериментах діють чіткі правила щодо виключення даних.
Також існує й такий феномен, як явна фабрикація даних. Так доктор Скотт Ройбен, американський анестезіолог, що працював над створенням знеболюючого засобу, за все своє життя не провів й 20 клінічних досліджень із усіх, що були описані їм у статтях, опублікованих за минулі 10 років.1 У деяких випадках він навіть не робив вигляд, що одержав ліцензію на проведення тестування ліків на пацієнтах у клініці, де працював, а просто вписував у звіт про результати дослідження цифри, які придумував на ходу. Нам ніколи не слід забувати, що дані в медицині добувають не для якихось абстрактних цілей або побудови відвернених теорій. Ройбен затверджував, що нібито  знайшов речовини не із групи опиатов, які при цьому минулому такими ж ефективними для післяопераційного купирования болю, як й опиаты. Новина всіх захопила. Опиаты звичайно викликають залежність і мають багато побічних ефектів. Практика проведення знеболювання в багатьох країнах змінилася, і зараз у цій сфері панує дійсна плутанина. Шахрайство з фактами має місце в різних сферах медицини, і воно небезпечно тим, що в результаті підробки даних лікар і пацієнт можуть прийняти невірні рішення, однак коли мова заходить про біль, навряд чи можна нанести пацієнтові більша шкода.
Є різні способи, як можна піймати шахрая, однак постійний невсипущий контроль із боку медичних і наукових установ - не вихід, тому що не завжди можна вести досить строгий моніторинг порушень. Часто факт підробки або фальсифікації розкривається колегами шахрая з корисливих спонукань, стає відомий випадково або викривається при виникненні сумнівів у правдоподібності результатів. Малкольм Пірс, наприклад, британський акушер, опублікував звіт про випадок, де затверджував, що він видалив позаматкову вагітність, потім имплантировал плід жінці, а в результаті в неї народилася здорова дитина. Анестезіолог і хірургічна сестра, що працювали в тій же лікарні, порахували случившееся малоймовірним і заявили, що напевно почули б про такий примітний випадок. Вони перевірили всі історії хвороби, не знайшли ні однієї записи про проведення подібної операції, і в такий спосіб всі зусилля хірурга пішли порохом.2 Примітно, що в тім же номері журналу була опублікована ще одна стаття Пірса, у якій повідомлялося про дослідження, де брали участь 200 жінок із синдромом поликистозных яєчників, яких Пірс лікував від повторюваних викиднів. Дослідження не мало місця, і виявилося, що Пірс не тільки склав всю історію від початку до кінця, придумав імена пацієнтів і результати, але й видумав назву неіснуючої фармацевтичної компанії, що нібито фінансувала дослідження. В епоху Інтернету неправда, подібна цієї, буде жити недовго.
Є й інші методи виявлення фактів підробки. Людський мозок - дуже поганий генератор випадкових чисел, тому прості випадки фальсифікації даних часто розкривалися статистиками судової медицини, які звертали увагу на частоту повторюваності останніх цифр. Якщо хтось буде видумувати числа на ходу й уписувати їх у стовпчик у випадковому порядку, то найбільше часто повторюваною цифрою завжди буде сімка, що подобається нашій підсвідомості найбільше . Щоб замаскувати підробка, фальсифікаторові потрібний генератор випадкових чисел, однак удавшись до його допомоги, він зштовхнеться з іншою цікавою проблемою, що називається ефект ідеальної однаковості у випадкових числах. Так німецький фізик Ян Хедрик Шен виступав співавтором приблизно однієї роботи щотижня  протягом  2001 року, однак його результати виглядали занадто вуж точними. В остаточному підсумку хтось помітив, що у двох дослідженнях на результати ідеальної моделі був накладений той самий   "шум" із цифрових даних. Виявилося, що багато чисел були сгенерированы на комп'ютері з використанням тих же самих рівнянь, які повинні були використатися для перевірки даних разом з нібито випадковими реалистично, що виглядають варіаціями, убудованими в модель.
Є безліч способів, до яких варто прибігати для виявлення випадків явної й нахабної фальсифікації. Нам потрібно проводити більше ретельні і якісні розслідування; регулярно вести більше зроблений моніторинг; налагоджувати стосунки з редакторами журналів, мотивуючи їх повідомляти про підозрілі роботи, відкинутих ними; забезпечувати кращий захист тим, хто вчасно подав сигнал; проводити вибіркову випадкову перевірку первинних даних по журналах і т.д.  Люди часто говорять про всі ці методи, але рідко хто прибігає до їхнього використання, а всі тому що відповідальність за порушення визначена неясно й мрячно.
Отже, підробка або фальсифікація даних. І те, і інше трапляється в медицині. Цим займаються не особливо розумні люди. І підробка можна сміла називати злочином. І такі злочини трапляються при сприянні "поганих хлопців". Однак обсяг помилкових даних, що попадають в анналы медичної літератури завдяки підробці, не так вуж і великий у порівнянні з регулярними, витонченими й - більше чим що-небудь - правдоподібне   методологічними перекручуваннями, що заперечують щоденними, прикладів яких так багато в цій статті. Незважаючи на очевидність цього, явна підробка практично єдине джерело перекручених даних, що регулярно висвітлюється в ЗМІ, просто тому що факт фальсифікації більше доступний розуму обивателя. І це одна із причин, щоб припинити розповідати про нього й перейти до головного.

Перевіряйте ліки на ненормально ідеальних пацієнтах

Як ми побачили, що приймають участь у клінічних дослідженнях пацієнти часто не мають нічого загального з реальними хворими, яких спостерігає лікар щодня  в ході звичайної клінічної практики. Оскільки такі ідеальні пацієнти з більше ймовірністю видужають, це перебільшує ефект від ліків і змушує нові дорогі препарати виглядати більше привабливими в плані співвідношення ціни і якості, чим вони є насправді  .
У реальному світі пацієнти часто набагато "многограннее". У них можуть бути інші розлади організму, вони можуть приймати безліч різних медикаментів, які можуть взаємодіяти один з одним зовсім непередбаченим образом. Звичайні пацієнти можуть уживати алкоголь частіше, ніж ідеальні хворі, або в них можуть бути проблеми із бруньками. Такі звичайні пацієнти. Однак у більшості досліджень, на результати яких ми покладаємося при прийнятті конкретних рішень, ліки тестируются на нерепрезентативних, ненормально ідеальних пацієнтах, які часто занадто молоді, мають в анамнезі всього лише одне захворювання, випробовують менше проблем зі здоров'ям і т.д. 3
Хіба результати таких досліджень, проведених на нетипових пацієнтах, можуть застосовуватися до звичайним хворим? У всякому разі, ми знаємо, що різні групи пацієнтів реагують на ліки по-різному. Дослідження, проведені на представниках ідеальних груп населення, можуть, наприклад, завищити достоїнства ліків або ж виявити які-небудь корисні властивості, яких у нього немає. Іноді в особливо критичних випадках рівновага між небезпечними властивостями ліків і його ефективністю може повністю мінятися в різних груп населення. Так, наприклад, була підтверджена ефективність ліків проти аритмії - вони продовжували життя пацієнтам, у яких спостерігалися порушення частоти серцевого ритму, - однак їх часто прописували також і тим, хто пережив серцевий приступ, але в кого були лише незначні порушення серцебиття. Коли ці препарати були випробувані на другій групі пацієнтів, до загального жаху, виявилося, що вони в значній мірі підвищують ризик настання передчасної смерті.4
Лікарі й учені часто закривають очі на такі випадки, але коли ви починаєте зіставляти показники пацієнтів, що приймали участь у дослідженнях, і звичайних пацієнтів, порівнюючи всі цифри підряд, проблема відразу здобуває більше широкий масштаб.
При проведенні одного дослідження 2007 року було обрано 179 астматиків із числа звичайних громадян з метою перевірки, скількох з них визнають придатними для участі в дослідженні ліків від астми.5 Відповідь - у середньому 6 %. Що цікаво, мова йшла не про якісь старі дослідження. Більшість хворих не було допущено до досліджень, на основі яких були розроблені єдині міжнародні рекомендації для лікування астми в клініках загального профілю й спеціалізованих лікарень. Цих рекомендацій дотримуються в усім світі, але при цьому, як показала перевірка, вони базуються на результатах досліджень, з яких виключили б майже кожного пацієнта із числа звичайних людей, до яких ці ж самі рекомендації й будуть застосовуватися при лікуванні.
Автори іншої роботи відібрали 600 пацієнтів, яких лікували від депресії в амбулаторній клініці, і виявили, що в середньому тільки третина з них була б допущена до участі в 39 дослідженнях з вивчення властивостей ліки від депресії, матеріали яких були недавно опубліковані.6 Організатори часто скаржаться на те, що стало важко набрати пацієнтів для проведення досліджень, однак в одній науковій праці описано, як 186 чоловік з депресією в анамнезі спробували записатися на два тестування антидепресантів, і більше 7 чоловік з 8 не минулого прийняті, тому що вони не відповідали вимогам.7
Щоб побачити, як все відбувається насправді  , ми можемо простежити за групою пацієнтів з якимсь конкретним захворюванням. В 2011 році кілька дослідників з Фінляндії зібрали всіх пацієнтів, у яких коли-небудь, був перелом стегна, і перевірили,  чи пройдуть вони за критеріями, пропонованим до кандидатів на участь у дослідженні з перевірки бисфосфонатов - широко розповсюдженого засобу для запобігання переломів.8 Заявки подали 7 411 пацієнтів, але 2 134 минулого виключені відразу ж, тому що вони були чоловіками, а дослідження проводилося на жінках. Є чи якась різниця в реакції на ліки серед чоловіків і жінок? Іноді є. Із що залишилися 5 277 пацієнтів 3 596 були виключені, тому що не підходили по віку: він повинен був бути між 65 й 75 роками. Нарешті, 609 пацієнтів забракували, тому що в них не було остеопороза. Залишилося тільки 1 072 чоловік. Таким чином, результати дослідження ліків для профілактики переломів можуть строго застосовуватися тільки до одному із семи пацієнтів з переломом в анамнезі. Вони, звичайно, можуть подіяти й на тих, котрих не допустили до перевірки, однак таке допущення буде умоглядним. Навіть якщо ліки й виявляться ефективними для хворих із цієї "виключеної" групи пацієнтів, у різних людей сила ефекту виявиться по-різному.
Справа не тільки в тім, що стало важко виміряти ефективність ліків. Проблема набагато ширше: по вищевказаних причинах спотворюються наші оцінки співвідношення ціни і якості (в епоху зростаючих витрат у сфері медичних послуг нам потрібно також потурбуватися й про фінансову складову при покупці медикаментів). От вам один приклад, що стосується одного з нових знеболюючих засобів за назвою коксиб. Препарат потрапив на ринок завдяки тому, що викликає менше кровотеч шлунково-кишкового тракту в порівнянні зі старими дешевими знеболюючими, як, наприклад, недорогий ибупрофен.
Коксиб, видимо, насправді  , знижує ризик виникнення кровотеч у шлунково-кишковому тракті, що добре, тому що такі кровотечі можуть бути досить небезпечними. Насправді   препарат скорочував такий ризик приблизно вдвічі, як показали результати досліджень. Вони проводилися, звичайно ж, на ідеальних пацієнтах, у яких спостерігалася підвищена схильність до виникнення кровотечі в шлунку або кишечнику. Для людей, що проводили дослідження, такий вибір був цілком обґрунтований: якщо ви хочете показати, що ліки скорочують ризик виникнення кровотеч, буде набагато легше й дешевше продемонструвати це на групі хворих, у яких кровотечі трапляються досить часто. У противному випадку дія ліки буде проявлятися рідко, тому до дослідження знадобиться залучити дуже велика кількість пацієнтів.
Але з'являється цікава проблема, якщо використати цифри, що відбивають зниження частоти виникнення кровотеч у ненормально ідеальних пацієнтів, для підрахунку вартості запобігання кровотечі у хворих у реальному світі. NІCE підрахувала, що такі витрати будуть рівнятися 20 000 доларів на кожен випадок запобігання кровотечі, однак вірна відповідь, швидше за все, 100 000 доларів.9 Можна легко зрозуміти, де NІCE зробила помилку, виконуючи математичні обчислення на декількох простих приблизних округлених числах, хоча вони виглядають майже в точності як дійсні, що дуже зручно. Ми повинні вважати в доларах, тому що аналіз, що розкриває цю проблему, був опублікований в американському науковому журналі.
У пацієнтів з дослідження був високий ризик виникнення кровотеч. Протягом  року в 50 чоловік з 1000 спостерігалося по одному випадку. Ця частота була знижена до 25 з 1000, якщо пацієнти приймали коксиб, тому що цей препарат знижує ймовірність появи кровотечі у два рази. Коксиб обходиться кожному пацієнтові в 500 доларів у рік. Тому витративши $500 000 на 1 000 пацієнтів, ви одержуєте на 25 кровотеч менше, а $500 000?25 означає, що відвернені випадки обходяться вам в $20 000 кожний.
Але якщо подивитися на звичайних пацієнтів, що приймають коксиб, імена яких є в базі даних лікарів загального профілю, то можна побачити, що в них ризик виникнення кровотеч набагато нижче. Протягом  року вони трапляються в 10 чоловік з 1 000. Ця цифра знижується до 5, якщо вони приймають коксиб, тому що препарат знижує ймовірність кровотечі вдвічі. Так що ви платите $500 000 за 1 000 пацієнтів, щоб ті приймали коксиб протягом  року, однак при цьому одержуєте на 5 кровотеч менше, і значить $500 000?5. Виходить, відвернені випадки кровотеч обходяться вам в $100 000 кожне. Це набагато більше, ніж $20 000.
Проблема нерепрезентативності пацієнтів, що приймали участь у дослідженнях, називається проблемою зовнішньої валидности або генерализуемости (обобщаемости). Вона може зробити результати дослідження повністю марними для звичайних, середньостатистичних хворих, хоча така практика абсолютно звичайна при проведенні наукових вишукувань, які виконуються при урізаному бюджеті, у стислий термін, з метою одержання швидких результатів і при участі людей, який не хвилює те, що ці результати не будуть мати нічого загального з реальним світом клінічної практики. Начебто б попахивает скандалом, але не голосним, а тихим і непомітним. Про нього не напишуть статтю з помітним заголовком, тому що в історії немає конкретного вбивці. Просто день у день  відбувається повільне й непотрібне забруднення майже всієї бази даних у з нерепрезентативною інформацією.

Порівнюйте ваші ліки із чим-небудь нікчемним

Випробовувані ліки часто рівняються з яким-небудь не дуже якісним препаратом. Ми вже бачили, як компанії воліють порівнювати свої ліки з таблетками плацебо - пігулкою із цукром, що не містить ніякого діючої речовини, тому при таких дослідженнях планка для проходження встановлюється дуже низько. Також поширене явище, коли під час досліджень новий препарат зіставляється з його свідомо неефективним аналогом або ж з якісним препаратом, що спеціально дають випробуваним у безглуздо мізерних дозах або навпаки - у нісенітно більші.
Ваші ліки точно стануть у вигідному світлі, якщо порівнювати його з яким-небудь не дуже діючим препаратом. Ідея може здатися абсурдної й навіть жорстокої, тому ми задоволені тим, що дослідник Дэниэл Сейфер зібрав більшу колекцію досліджень, організатори яких прибігали до використання низьких доз, спеціально для демонстрації цього явища.10 У одному дослідженні пароксетин рівнявся з амитриптилином. Пароксетин - один з новітніх антидепресантів, що майже не викликає побічних ефектів, таких як сонливість. Амитриптилин - дуже старий препарат, відомий тим, що від нього хилить у сон, тому у звичайній клінічній практиці лікарі часто радять пацієнтам приймати його на ніч, тому що сонливість не сильно турбує, якщо пацієнт уже спить. Але в цьому дослідженні амитриптилин давався двічі вдень, ранком і на ніч. У пацієнтів більшу частину дня відзначалася сонливість від ліків, тому пароксетин на такому тлі виглядав краще.
Як один з варіантів, у деяких дослідженнях дорогий новий препарат рівняється зі старим, котрий дають у незвичайно більших дозах, і тому він викликає більше важкі побічні ефекти. Цей прийом можна проілюструвати на прикладі широкого спектра антипсихотических засобів. До нього прибігало не одне покоління дослідників при проведенні порівняння двох препаратів.
Шизофренія подібна раку. Це хвороба, від якої немає ідеальних ліків, тому користь від прийому медикаментів часто повинна зіставлятися зі шкодою від побічних ефектів. У кожного страждаючою шизофренією різні цілі. Деякі воліють жити в постійній небезпеці настання рецидиву, тому що за всяку ціну хочуть уникнути неприємних відчуттів від побічної дії ліків. Інші думають, що рецидиви являють загрозу для їхнього життя й можуть коштувати їм будинку, друзів, роботи, тому згодні терпіти в обмін на поліпшення в самопочутті.
Часто прийняти рішення складно, тому що побічні ефекти при прийомі препаратів від шизофренії - звичайне явище. Особливо поширені рухові розлади (які небагато схожі на симптоми хвороби Паркінсона) і набір ваги. У зв'язку із цим метою інноваційних заходів на даному полі діяльності було створити таблетки, які усувають симптоми хвороби, але не викликають побічних ефектів. Близько 20 років тому відбувся прорив. На ринок була випущена нова група ліків, так називані атипичные засобу, які обіцяли хворим саме те, що їм було потрібно найбільше . Був проведений ряд досліджень для порівняння нових препаратів зі старими.
Сейфер знайшов шість робіт, автори яких порівнювали антипсихотические ліки нового покоління зі старим, обридлим всім галоперидолом (всім добре відомо, що він викликає сильні побічні ефекти). Препарат давався випробуваним у дозах по 20 мг у день. Не можна сказати, що це занадто багато. Така доза не вирубає хворого негайно, а її розмір не перевищує максимально припустиму норму, зазначену в Британському національному фармакологічному довіднику, стандартній інструкції, якою користуються всі лікарі при призначенні лікування. Однак 20 мг - дуже дивна доза. Пацієнти, що одержують діючу речовину в таких більших кількостях, неминуче будуть випробовувати ряд різних побічних ефектів.
Цікаво, що 10 років через історія в точності повторилася: рисперидон був одним з перших препаратів із групи нового покоління антипсихотических засобів. Термін дії патенту на нього закінчився, він відразу  став дуже дешевим, як всі ліки старого покоління. Як наслідок, багато фармацевтичних компаній хотіли показати, що їхньою дорогою антипсихотический препарат нового покоління був краще, ніж рисперидон, що зненацька став уважатися застарілої. У зв'язку із цим з'явилися результати досліджень, що порівнювали нові ліки з рисперидоном (його давали в дозі 8 мг). Снову обмовимося: 8 мг - не дуже багато, але однаково  таке дозування перевищує середній рівень. Пацієнти, що одержують препарат у таких більших кількостях, будуть, швидше за все, часто скаржитися на побічні ефекти, у результаті чого інші ліки стануть у більше вигідному світлі.
І знову ми маємо справу з тихим і непомітним скандалом. Це не виходить, що кожної із цих специфічних препаратів є вірним убивцею хворих, про яке потрібно негайно написати статтю з помітним заголовком. Просто під час проведення досліджень факти в цілому постійно спотворюються.

Занадто короткі дослідження

Дослідження, як ми бачили, часто тривають дуже недовго, тому що компанії хочуть одержати результати якомога швидше , щоб представити ліки якнайкраще  , поки на нього діє приналежний їм патент. Через це виникає кілька проблем, включаючи тих, що ми вже розглянули, а саме: для підтвердження ефективності препарату дослідники використають "сурогатні маркери" (супутні позитивні ефекти), такі як зміни в біохімії крові, замість "кінцевих маркерів" (основний ефект), наприклад, скорочення частоти серцевих приступів, відстеження яких займає довше часу. При цьому недостатньо тривалі дослідження можуть також спотворити корисні властивості ліків просто через свою нетривалість, якщо довгострокові ефекти відрізняються від короткочасних.
Наприклад, при операції по видаленню ракової пухлини пацієнт піддається короткочасним ризикам: він може вмерти прямо на операційному столі або після хірургічного втручання від інфекції, однак люди сподіваються, що ці короткочасні ризики врівноважуються довгостроковою оптимістичною перспективою. Якщо провести дослідження й зрівняти пацієнтів, які були прооперовані, з тими, хто відмовився від видалення пухлини, але при цьому оцінювати результати, зібрані протягом  лише одного тижня, то можна з, що прооперовані пацієнти всвітали швидше, ніж воздержавшиеся від хірургічного втручання. Це відбувається тому, що деякі хворі можуть жити місяцями й навіть роками з пухлиною, і переваги такої операції стають очевидними лише через місяці й роки, у той час як ризики, що з до тієї малої кількості людей, що вмерли на операційному столі, проявляються негайно.
Та ж сама проблема виникає й при проведенні порівняння ліків. Може спостерігатися несподіваний, миттєвий, короткочасний корисний ефект, скажемо, від ліків для схуднення, що згодом  знижуються й зводиться до нуля. Або ж можуть виникати короткочасні позитивні ефекти й довгострокові побічні, які можна відстежити тільки при більше тривалому спостереженні за пацієнтами. Так, наприклад, препарат для схуднення "Фенфен" викликав зниження ваги при досить успішних короткочасних дослідженнях, але коли приймаючі його пацієнти спостерігалися протягом  більше тривалих строків, таблетки починали негативно з на стані серцевих клапанів.11 Бензодиазепин, ліки начебто валиума, дуже гарні для усунення почуття тривоги в короткий термін. Дослідження, що тривало 6 тижнів, виявило величезний позитивний ефект від нього, однак протягом  наступних місяців і років позитивна дія знижувалася, і пацієнти звикали до препарату. Такі небажані явища, що проявляються в довгостроковій перспективі, можна виявити тільки під час проведення довгострокових досліджень.
Однак це не означає, що тривалі дослідження автоматично виграють у порівнянні з короткочасними. Вся справа в клінічному питанні, на якому ви шукаєте відповідь, або, може бути, намагаєтеся піти від нього. Якщо ви маєте справу з таким дорогим протираковим препаратом, як "Герцептин", вам напевно захочеться довідатися,  чи буде лікування цими ліками протягом короткого періоду так само ефективно, як і протягом  більше довгого тимчасового відрізка, щоб не купувати багато таблеток без особливої потреби й не піддаватися при цьому впливу побічних ефектів протягом  більше тривалого часу. Щоб довідатися це, потрібно провести швидкі дослідження або, щонайменше  , дослідження з результатами, зібраними протягом  довгого періоду спостереження, але після проведення не дуже тривалого лікування. Roche подала заявку на ліцензію на "Герцептин", надавши дані по 12-місячних дослідженнях. У Фінляндії перевірка ліки проводилися тільки 9 тижнів. Виявився значний позитивний ефект від препарату, і відомство Нової Зеландії, аналогічне NІCE (Національний інститут охорони здоров'я і якості медичної допомоги), вирішило погодити 9-тижневий курс лікування для ракових з. Компанія Roche у свою чергу анулювала результати короткочасного дослідження й організувала нові тривалістю 2 роки . Як ви догадуєтеся, якщо нам хочеться довідатися,  чи є 9 тижнів лікування "Герцептином" таке ж ефективними, як лікування тим же препаратом протягом 12 місяців, потрібно з кілька досліджень для порівняння режимів цих двох виглядів лікування. Спонсирование подібних заходів - часто ризиковане й сміливе підприємство.

Дослідження, що припиняються раніше строку

Якщо дослідження припиняються раніше або пізніше наміченої дати, тому що провідні їхні фахівці стежать за результатами й вибирають найбільш підходящі в міру їхнього надходження, шанси одержати задовільні для організаторів дані підвищуються. Це відбувається завдяки випадковим коливанням у числових показниках. Мова йде про трохи ускладнений спосіб, як можна підвищити свої шанси виграти в "орел - решку", використовуючи вищезгадану стратегію: "Кидаємо! Так, дві із трьох. Кидаємо! Три з п'яти? Кидаємо! П'ять із семи".
Снову й знову ми будемо повертатися в цій статті до тому самому   принципу: якщо створити таку ситуацію, при якій у дослідника буде багато шансів одержати позитивний результат, але використати статистичні тести, що припускають, що була лише одна можливість, те можна дуже сильно підвищити ймовірність одержання ложноположительного результату. У цьому складається суть проблеми, з якої зіштовхуються люди, що приховують негативні результати. Аналогічна проблема спостерігається й при виборі методу аналізу результатів досліджень, дані яких не були приховані.
Наприклад, якщо підкидати монетку досить довго, те дуже незабаром можна дочекатися, коли випадуть чотири орли підряд. Це не те саме  , якщо сказати: "Зараз я кину монетку й викину чотири орлів підряд" і зробити це. Ми знаємо, що часовий проміжок, протягом  якого були зібрані дані, дозволяє вибрати ряд привабливих для дослідника результатів, і це, як ми теж знаємо, приведе до створення неправильного подання про ліки й невірне тлумачення даних.
У дослідженні CLASS протягом  шести місяців порівнювали нове знеболююче за назвою целекоксиб із двома старими препаратами. При прийомі нових ліків спостерігалося менше проблем зі шлунково-кишковим трактом, тому його прописувало усе більше лікарів. Роком пізніше з'ясувалося, що споконвічно планувалося провести ще одне дослідження тривалістю в один рік. Протягом  більше тривалої перевірки целекоксиб не підтвердив свою ефективність, але коли у звіт були включені тільки результати за шість місяців, препарат засяяв у всій пишноті. Саме ці результати й були зазначені в науковій статті для публікації.
Потрібно визнати, що припинення досліджень раніше строку іноді може бути обґрунтованим. Наприклад, часто припиняють перевірку, якщо в пацієнтів двох різних груп спостерігаються дуже вагомі і явні розходження у виявленому позитивному ефекті, особливо якщо різниця така більша, так недвозначна й інформативна, що навіть якщо віднести її на рахунок побічних ефектів, жоден  терапевт у здоровому з не продовжить прописувати невдалі ліки й ніхто не стане пробувати дати його пацієнтові знову.
Однак отут треба бути дуже обережним. Деякі жахливо перекручені дані просочилися в науку завдяки людям, які занадто покладалися на такі випадково отримані результати. Наприклад, дослідження з вивчення властивостей бисопролола під час судинної хірургії були зупинені раніше строку, коли в одній групі пацієнтів сильний серцевий приступ трапився всього у двох, а в контрольній групі, що приймала плацебо, - в 18 чоловік. Був зроблений висновок, що схоже, препарат дуже ефективний і рятує життя людей, тому в рекомендації з лікування були внесені відповідні виправлення. Але коли почали виникати підозри, що під час попередніх тестувань корисні властивості препарату були завищені, провели два нових більших дослідження, які виявили, що від бисопролола насправді   не було ніякої користі.12 Первісні результати виявилися невірними й змусили дослідників припинити перевірку раніше строку після низки смертей, що відбулися по випадковому збігу.
Тут потрібно прояснити, що комітет з етиці, що контролює проведення дослідження, може сам іноді зажадати зупинити перевірку раніше строку, а перевірка даних під час дослідження являє собою складне етичне питання. Якщо лікареві здається, що найшлися факти, що підтверджують наявність шкоди від того або іншого препарату, до закінчення досліджень (або ж подібне етичне питання - якщо виявлено, що один препарат набагато краще іншого), потрібно чи в такому випадку продовжувати піддавати пацієнтів впливу ліки, що може становити серйозну небезпеку, тільки для того, щоб дійти до кінця, або ж віднести ці результати на рахунок випадкового збігу? І потрібно чи закривати всю крамничку й завершувати дослідження, при цьому знаючи про існування потенційної можливості, що такі випадкові результати можуть потрапити в медичні статті й створити невірне враження про ліки, а на їхній основі будуть прийматися невірні рішення про лікування хворих у майбутньому? Особливо це турбує, якщо згадати, що після скорочених досліджень однаково  потрібно проводити більше масштабн і тривалі, піддаючи ризику нових людей, тільки для того щоб перевірити,  чи були результати аномальними.
Одним зі способів, як можна зменшити небажані наслідки, викликувані достроковим припиненням досліджень, є розробка правил зупинки експериментальних робіт, які повинні бути впроваджені ще на самому початку. Ці правила повинні бути ретельно розробленими й досить строгими, щоб виключити можливість їхнього застосування при виникненні випадкової варіації даних, яку можна спостерігати в будь-якому дослідженні на якому-небудь етапі його проведення. Такі правила корисні, тому що вони обмежують ступінь впливу людського судження, що може бути необ'єктивним й упередженим.
Однак які би заходи не проводилися для скорочення наслідків від дострокових припинень досліджень, вони однаково  будуть приводити до забруднення даних. В огляді від 2010 року були розглянуті близько 100 перерваних досліджень й 400 подібних досліджень, проведених до кінця відповідно до  плану. Результати зупинених раніше строку досліджень були краще й завищували ефективність  ліків, що перевіряють, приблизно на чверть.13 При проведенні іншого недавнього огляду з'ясувалося, що кількість досліджень, зупинених раніше строку, подвоїлося з 1990 року,14 що не дуже гарна новина. У кожному разі до результатів досліджень, зупинених раніше строку, потрібно ставитися щонайменше   з великою часткою скепсису. Особливо  тому, що у вищезгаданих систематичних оглядах відзначається, що дослідження були припинені достроково без вказівки яких-небудь причин.
Нарешті, всі ці факти нагнітають ще більшу тривогу, якщо подивитися на те, які саме дослідження зупинялися раніше строку, хто їх зупиняв і для чого використаються їхні результати в даний момент.
В 2008 році четверо італійських учених звели разом всі рандомизированные дослідження з перевірки протиракових препаратів, які були опубліковані в попередні 11 років і були зупинені заради блага пацієнтів.15 Більше половини були опубліковані протягом  трьох минулого років, і це зайвий раз свідчить про те, що дане питання стає усе більше актуальним. Галузь розробки протиракових препаратів - швидко розвиваюча сфера медицини, що постійно перебуває на очах. Тут час - гроші, а нові ліки можуть принести прибуток у найкоротший час. Результати 86 % досліджень, зупинених раніше строку, використалися при обґрунтуванні подачі заявки на ліцензію для випуску нових препаратів на ринок.

Продовжені дослідження

Було б помилкою думати, що якийсь із описаних вище випадків являє собою приклад порушення простих правил, які повинні бездумно виконуватися. Дослідження може припинитися раніше по дурних, необґрунтованих причинах, однак його можуть зупинити до строку й по цілком об'єктивних обставинах. Подібним же чином може відбутися зворотне: іноді дослідження може бути продовжене обґрунтовано, але іноді продовження дослідження або включення в нього результатів наступних періодів можуть розбавити значимі дані й зробити їх менш помітними в загальній масі. Салметерол - ингаляторный препарат, використовуваний для лікування астми й емфіземи легенів. Те, що описано далі16 - якщо ви зможете зрозуміти всі технічні подробиці до кінця, - може злякати багатьох людей, тому помнете, що це не керівництво й тут не приводиться конкретних рекомендацій щодо того, яке ліки гарне, а яке погане. Ми виявляємо необ'єктивні методи, які іноді застосовуються компаніями при дослідженнях всіх типів ліків.
Салметерол - бронхолитическое засіб. Принцип його дії заснований на розширенні воздухоносных шляхів, завдяки чому астматикові легшає  дихати. В 1996 році те отут, те там почали з'являтися повідомлення про те, що салметерол іноді починає робити протилежна дія, викликаючи так званий "парадоксальний бронхоспазм", і тільки погіршує самопочуття пацієнтів. Критики-дилетанти часто ігнорують такі повідомлення, тому що, на їхню думку, вони не мають відносини до науки, але вони надходять неправильно. Зовсім не означає, що повідомлення про такі випадки не мають ніякої цінності, тому що їхнє виникнення часто свідчить про перші ознаки появи проблеми (або зненацька виявленої ефективності).
Виробник салметерола, компанія GSK, вирішила розслідувати ранні звіти про негативну дію препарату й організувала рандомизированные дослідження. У них стан пацієнтів, пользовавшихся аерозолем салметерола, рівнялося із самопочуттям пацієнтів, в інгаляторах яких було лекарство-плацебо, тобто  без активних речовин. Первинна кінцева крапка дослідження була попередньо визначена як "смерть від зупинки подиху й небезпечні для життя стану". Вторинна кінцева крапка дослідження - такі випадки, як смерть від астми (підгрупа смертей від зупинки подиху), смерть із будь-яких причин і смерть від астми й небезпечні для життя стану, - знову все зібрано в одну купу.
Для дослідження передбачалося набрати 60 000 хворих і понаблюдать за ними протягом  28 тижнів. Дослідники повинні були зустрічатися з пацієнтами через кожні 4 тижні, щоб довідатися про динамік і проблеми. Протягом  6 місяців цього 28-тижневого періоду дослідників попросили доповідати про будь-які серйозні негативні явища у хворих, які були їм відомі, однак вони не шукали такі явища спеціально.
Потім трапилася темна історія, про яку в подробицях розповіли на сторінках журналу Lancet декількома роками пізніше Питер Лурие й Сидні Вольф, вивчивши документи Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин. У вересні 2002 року внутрішній Комітет з контролю за дослідженнями влаштував засідання, на якому переглянув результати по всім 26 000 пацієнтам, обстеженим у ході перевірки. Судячи з кінцевої первинної крапки - "смерть від зупинки подиху й небезпечні для життя стану", - салметерол був гірше плацебо, хоча різниця була не дуже статистично значимою. Те ж саме можна було сказати й про "смерті від астми". Комітет повідомив GSK про наступне: ви можете перевірити правильність результатів на ще 10 000 пацієнтах, щоб підтвердити здогад, або завершити дослідження з "подальшою публікацією результатів у найкоротший термін". GSK вибрала останнє й представила внутрішній звіт про аналіз даних на одній з наукових конференцій, заявивши, що він "незавершений і неостаточний". У Керуванні по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин затурбувалися й вирішили внести зміни в текст на етикетці ліків, де тепер повинне було втримуватися згадування про те, що препарат викликає "невелике, але значне підвищення кількості випадків смерті від астми".
Із цього моменту починаються цікаві речі. GSK вислала статистику по дослідженню в Керування, однак надані розрахунки були зроблені не за допомогою методу, зазначеного в плані дослідження, наданого до початку робіт, що припускав, що загальна кількість випадків цих несприятливих подій повинне враховуватися за 28-тижневий період досліджень, коли такі події ретельно відслідковувалися, що цілком логічно. Замість цього GSK вислала цифри за весь 12-місячний період: і за 28 тижнів, коли несприятливі ефекти ретельно відслідковувалися, і за 6 місяців після закінчення дослідження, коли пошук несприятливих подій активно не вівся, тому вони рідше фіксувалися у звіті. Це означає, що велика кількість несприятливих станів, що мали місце протягом  28-тижневого періоду досліджень, понизилося за рахунок даних більше пізнього періоду, у результаті чого проблема стала виглядати набагато менш значимої.
Якщо ви подивитеся на таблицю, наведену в статті з журналу Lancet, ви побачите, як виверт GSK відбилася на даних. Не розбудовуйтеся, якщо зрозумієте не все. У таблиці є й проста, і складна для розуміння інформація. "Відносний ризик" описує, наскільки частіше в пацієнта виникла б яка-небудь подія (наприклад, смерть), якби  він перебував у групі, що приймала салметерол, у порівнянні із групою, що одержувала плацебо. Так, значення відносного ризику, рівне 1,31, означає, що ймовірність настання цієї події (наприклад, смерті) на 31 % вище.
Цифри в дужках означають 95 %-й довірчий інтервал. Якщо цифра за дужками, що позначає відносний ризик, це наша крапкова оцінка для виміру різниці в ризику між двома групами (салметерол і плацебо), то 95 %-й довірчий інтервал говорить нам про те, наскільки можна бути впевненим у цьому результаті. Статистики будуть вибудовуватися в чергу, щоб дати мені стусана, якщо я все спрощую, але по суті, якщо ви проводите той же експеримент, на тих же пацієнтах, у тій же країні сотні разів, те однаково  щораз  будете одержувати небагато різні результати просто через дію фактора випадковості. Але при збігу в 95 випадках з 100 щирий відносний ризик буде лежати десь між двома протилежними крапками в 95 %-м довірчому інтервалі. Якщо ви знаєте кращий спосіб пояснити це в трьох словах, то моя адреса електронної пошти ви знайдете наприкінці  статті.

GSK не повідомила Керування, який саме набір результатів був переданий. Тільки в 2004 році в держвідомстве поцікавилися проміжком часу, за який були надані результати, і у фармацевтичній компанії відповіли: за 12 місяців. У Керуванні залишилися незадоволені відповіддю, однак це невдоволення було виражено у ввічливій формі: "Співробітники нашого відділу припускали, що будуть вислані тільки дані за період 28 тижнів, тому що саме 28-тижневий період становить інтерес із погляду  клінічних випробувань". У держвідомстве зажадали надати дані за період 28 тижнів і сказали, що вся інформація, що мають намір внести в інструкцію до ліків, буде складена на основі цих даних. При їхньому вивченні, як бачите, картина ефективності ліки стають куди більше похмурою. Пройшло два роки після закінчення випробувань, перш ніж їхні результати були опубліковані в наукових виданнях і вивчені лікарями. Також знадобилося багато часу, щоб нарешті внести зміни в інструкцію до ліків, де пацієнтам порозумівалися результати дослідження.
Як підкреслили Лурие й Вольф, із цієї історії можна витягти два цікавих уроки. По-перше, у компанії була можливість перешкодити поширенню інформації про негативні результати й не дати дійти їй до пацієнтів і лікарів, незважаючи на те що виробник був добре обізнаний, що препарат був популярний і широко використався протягом  довгого періоду часу (з подібним ми вже зіштовхувалися раніше). І по-друге, ми б ніколи не довідалися про всі ці події, якби  про діяльності Експертної комісії Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин не було хоча б частково відомо публіці. Коли за проблемою стежить багато очей, легше помітити сховані підтасування в даних. І із цим ми вже раніше зіштовхувалися.
GSK написала лист у журнал Lancet про те, що дані за 12 місяців були єдиними даними, проаналізованими Комітетом з контролю за дослідженнями, що є незалежним від компанії органом (дослідження проводила КДО).17 У ньому говорилося, що про ризики повідомлялося негайно, а лікарям, що виписували салметерол, висилалися листи в січні 2003 року, коли дослідження були офіційно зупинені. Відповідне інформаційне повідомлення з'явилося на сайтах GSK і Керування по контролі за якістю харчових продуктів і лікарських речовин, де говорилося про те, що препарат був проблемними ліками.

Занадто дрібномасштабні дослідження

Дослідження малого масштабу може бути проведено, якщо передбачається, що перевіряє лекарство, що, рятує життя пацієнтів при станах, що ведуть до неминучої смерті. Однак для виявлення незначних розходжень між двома препаратами потрібно провести більше масштабне дослідження. І буде потрібно провести вуж зовсім більшу перевірку, щоб переконатися, що двоє ліків однаково ефективні.
Більшість людей думає, що знають точно одну річ про дослідження: велика кількість учасників забезпечує більше надійні показники. Це правда, однак кількість учасників не єдиний значимий фактор. Користь від численності в тім, що при великій вибірці врівноважуються випадкові коливання в спектрі параметрів випробуваних. Якщо вчений проводить невелике дослідження надзвичайно діючого препарату для поліпшення розумової концентрації у двох групах по 10 чоловік у кожної і якщо хоча б одна людина з однієї групи погуляє на вечірці за день до проведення тесту на концентрацію, то його погані показники зіпсують всі високі результати інших учасників. Якщо в дослідженні бере участь більше людей, такого роду відхилення врівноважуються за рахунок великої кількості що перевіряють.
Варто з, що іноді мале дослідження може бути виправданим, тому що розмір групи учасників залежить від безлічі факторів. Наприклад, якщо вчений має справу із хворобою, що викликає в людини смерть протягом  доби, а в нього є ліки, що, за його словами, може вилікувати цю хворобу негайно, не потрібно набирати багато людей, щоб показати дієвість препарату. Якщо ж розходження, які ви намагаєтеся виявити між двома групами, що приймають різні засоби, дуже тонкі, тоді вам потрібно більше учасників, щоб визначити цю незначну різницю в порівнянні із природним тлом щоденних непередбачених змін у стані всіх індивідів з вашого дослідження.
Іноді можна побачити публікації про проведення підозріло великої кількості малих досліджень, організованих для перевірки тільки одних ліків. Коли таке відбувається, резонно припустити, що це свого роду маркетинговий захід, улаштований з метою публікації серії статей, а не щирого наукового вишукування. Незабаром ви познайомитеся із ще декількома маркетинговими прийомами в розділі "Дослідження з метою просування ліки".
У всім цьому схована ще й дуже цікава методологічна проблема. Коли ви плануєте провести дослідження для визначення розходжень у показниках двох груп пацієнтів, що приймають різні ліки, ви робите так званий розрахунок потужностей. З його допомогою можна сказати, скільки пацієнтів вам знадобиться для перевірки, якщо ймовірність виявити 20 %-ю різницю в кількості летальних исходов у пацієнтів з різних груп при даній очікуваній частоті смертей у ваших учасників складе 80 %. Якщо дослідження проведене й не виявлене ніякої різниці в кількості смертей у групах пацієнтів, що приймали різні препарати, це значить, що ви не знайшли фактів, що підтверджують переваги одного лікування перед іншим.
Це не те ж саме, що показати рівноцінність двох різних препаратів один одному. Якщо ви хочете показати, що два лікування еквівалентні, тоді по ряду складних технічних причин (мені потрібно десь провести границю) вам потрібно набагато більше число учасників.
Люди про цьому часто забувають. Наприклад, дослідження ІNSІGHT було організовано, щоб перевірити,  чи дійсно нифедипин краще, ніж коамилозид, при лікуванні високого кров'яного тиску. Ніяких фактів, що підтверджують це, знайдено не було. У той же час у науковій статті затверджувалося, нібито  ці двоє ліків ідентичні один одному, хоча насправді   це було неправдою.18 Десятки лікарів і вчених надіслали листа із вказівкою на помилку.

Дослідження, при яких з неінформативні результати

Склад крові миттєво реагує на прийом дози ліки, а проведення аналізу крові - звичайна й нескладна процедура. Однак пацієнтів більше цікавить рятування від болю й страждань, чим стовпчика цифр на листку з лабораторії з результатами аналізу.
Ми говорили вже про це в попередній главі, але потрібно знову й знову повторювати це, тому що в наших клінічних знаннях є ще дуже багато пробілів - і їхня кількість не можна перебільшити - через невиправдану, сліпу віру в сурогатні критерії ефективності. Була проведена безліч досліджень для порівняння статинов із плацебо, які показали, що перші можуть досить успішно використатися для запобігання смертельних випадків. Під час інших досліджень один статин рівнявся з іншим, однак оцінка обох препаратів вироблялася на основі сурогатних критеріїв клінічної ефективності. Ніхто ще ніколи не порівнював статины один з одним за критерієм, який з них краще рятує від смерті. Це воістину непрощенний промах, беручи до уваги те, що десятки мільйонів людей по усім світі приймали ці препарати протягом багатьох років . Якщо навіть один з них запобігає інфарктам усього лише на 2 % ефективніше, ніж інші, то виходить, щодня  сотні людей усвітають даремно через наше незнання. А цих смертей можна було б уникнути. Десятки мільйонів пацієнтів піддаються непотрібному ризику, тому що приймають ліки, які не рівнялися належним чином між собою. При цьому по кожному із цих пацієнтів можна одержати коштовні дані, які можуть бути використані для формування нових знань про те, яке ліки в цілому краще, за умови проведення систематичних рандомизированных досліджень, спрямованих на вивчення дії препарату на основні крапки клінічної ефективності. Про все це ви довідаєтеся більше в наступній главі, де ми будемо обговорювати потребу в проведенні більших простих досліджень, тому що дана проблема не ставиться до наукового. Пацієнти втрачають життя через наше некритичне прийняття даних досліджень, під час яких не вимірялися довгострокові або основні критерії клінічної ефективності.

Дослідження, результати яких згруповані дивним способом

Іноді використання невірного способу компонування даних для одержання підсумкового ефекту від лікування може привести до перекручування результатів. Наприклад, просто зрушивши граничні оцінки вправо, можна перетворити незначний позитивний ефект від ліків у значимий, завищуючи його ефективність. А при угрупованні декількох позитивних властивостей препарату, що впливають на різні параметри організму, в одне для одержання "сукупного результату" можна розбавити дані по шкідливих ефектах або зробити так, щоб непотрібні властивості ліків, що впливають на параметри організму, що не представляють інтересу, створили враження, начебто спостерігається поліпшення по цілому ряді крапок клінічної ефективності.
Навіть якщо ви збираєте абсолютно щирі підсумкові дані по основній крапці клінічної ефективності ліки, те неправильно обраний спосіб, за допомогою якого ви зводите ці дані протягом  дослідження, може спотворити загальну картину. Приведу спочатку кілька простих прикладів, як це робиться, а потім трохи більше складних.
Самий грубий приклад: автори багатьох статей (слава богові, все це вже в минулому) використали метод фіксації гіршого зареєстрованого значення побічних ефектів.19 Це може привести до більших перекручувань даних, тому що при такому методі приймається в увагу тільки один лише гірший побічний ефект, що спостерігався коли-небудь, у пацієнта протягом  усього дослідження, а не сума всіх значень побічних ефектів, зареєстрованих протягом  усього процесу. На графіках нижче ви можете побачити, чому це так важливо. Ліки, представлене верхнім графіком, виглядає такі ж гарним, як і ліки внизу, завдяки використаному методу обліку найгіршого значення із всіх побічних ефектів, хоча ліки внизу набагато краще, з погляду  ваги побічних ефектів.
Інший спосіб відомості результатів, що спотворює загальну картину, полягає в наступному: дослідник призначає граничний критерій ефективності, після чого можна зробити вигляд, начебто незначне поліпшення свідчить про значну користь від застосування даних ліків, у той час як у реальності її може не бути взагалі. Наприклад, 10 %-е зменшення інтенсивності симптомів у хворих може бути розцінене як відмінний результат, хоча пацієнти всі так само залишаються немічними.20 Це особливо  спотворює щиру картину, коли при лікуванні одними ліками досягається значне поліпшення в стані пацієнта, за умови якщо засіб взагалі працює, а при застосуванні інших ліків спостерігається лише скромний ефект, якщо воно працює взагалі, але обоє переборюють довільно встановлений і скромний поріг в 10 % у групах з однаковою кількістю пацієнтів: зненацька більше скромний препарат починає здаватися такі ж діючим, як і кращі ліки в даному класі.

Також можна зводити разом відразу кілька різних ефектів ліків, щоб одержати один "сумарний ефект".21 Часто таке допускається, однак іноді даний підхід може завищувати позитивні властивості ліків. Наприклад, у цілому серцеві приступи відбуваються порівняно рідко, що справедливо й у тому випадку, якщо мова йде про більшість досліджень, при яких тестируются ліки для лікування серцево-судинних захворювань. Із цієї причини такі дослідження часто проводяться з більшою кількістю учасників, щоб мати можливість визначити різницю в частоті випадків серцевих приступів у пацієнтів двох груп. Через цього звичайно всі важливі результати впливу ліки "від серцево-судинних захворювань" групуються один з одним. У цій "сумарній групі" поєднуються смертельні випадки, серцеві приступи й грудна жаба (грудна жаба, або стенокардія, якщо ви не знаєте, це біль у груди через проблеми із серцем. Вона викликає занепокоєння, але не настільки сильне, як серцевий приступ і смерть). Значне поліпшення параметрів по всім цим трьох пунктах разом може створити враження, що ліки - прорив і панацея від серцевих приступів і смерті, поки ви не глянете на неопрацьовані дані й не побачите, що протягом  дослідження серцевих приступів і летальних исходов майже не реєструвалися, а виходить, насправді   всі поліпшення параметрів стосуються лише стенокардії.
Один з найбільш значимих сумарних ефектів був узятий зі знаменитого британського дослідження UKPDS, під час якого вивчалося,  чи впливає як-небудь інтенсивний контроль рівня цукру в крові в діабетиків на реальні показники організму. Повідомлялосялося про тр очікувані результати лікування: позитивного ефекту від ліків на перші дв (смерть і смерть від діабету) зафіксовано не було, однак відзначалося 12 %-е збільшення сумарної ефективності препарату. Його сукупний ефект складався з безлічі різних факторів:
• Несподівана смерть;
• Смерть від високого або низького рівня цукру в крові;
• Серцевий приступ без смерті;
• Стенокардія;
• Серцева недостатність;
• Інсульт;
• Брунькова недостатність;
• Ампутація;
• Крововилив у середню камеру ока;
• Поразка очних артерій внаслідок діабету, що вимагає лікування лазером;
• Сліпота на одне око;
• Катаракти, що вимагають видалення.

Як бачимо, перед нами досить довгий список, і 12 %-е зниження по всіх його пунктах, звичайно, виглядають як "результати, що роблять враження на пацієнта", як ми говоримо в бізнесі (РПВП, якщо вам так більше подобається). Однак більшість поліпшень у цьому сукупному ефекті ставиться до людей, яким було проведено успішне лікування лазером у зв'язку з ушкодженням очних артерій. Це прекрасно, але навряд чи цю хворобу можна назвати найважливішої  із усього списку. Такий результат виник, головним чином, завдяки своєрідній обробці даних, але його не можна назвати конкретним реальним результатом. Якщо вас цікавить дійсний ефект, то можна сказати наступне: у кількості людей, що скаржаться на втрату зору, не було ніяких змін, але в кожному разі зрозуміло, що скорочення числа поразок око - менш важливий результат, чим зниження числа серцевих приступів, смертей, інсультів або ампутацій. Подібним образом дослідження виявило, що ліки впливають на    деякі маркери крові, що припускають наявність проблем із бруньками, але фактичного впливу на динаміку розвитку самих брунькових хвороб у кінцевій стадії зафіксовано не було.
Все це цікаво тільки тому, що дослідження UKPDS мало небагато легендарну репутацію серед лікарів, оскільки виявило позитивний вплив препарату на багато крапок клінічної ефективності, починаючи з інтенсивного контролю рівня цукру в крові в діабетиків. Як виникло це широко  марновірствЪо, що поширилося? Одна із груп заповзятливих дослідників вирішила знайти всі 35 оглядових робіт з діабету, у яких цитувалося дослідження UKPDS, і подивитися, що було написано в них.22 У 28 роботах говорилося, що дослідження підтвердило наявність корисного сукупного ефекту, але тільки в одному згадувалося, що більшість окремих ефектів ставилося до поліпшень, що стосується найбільш звичайних параметрів, і тільки в шести було згадано про виявлення відсутності впливу на кількість смертей, тобто  на кінцеву крапку клінічної ефективності, що має найбільше значення при лікуванні хворого. У ході дослідження з'ясувалося, що ми живемо в похмурій реальності: слухи, спрощені дані й видавані за дійсні бажані результати - все це з легкістю кочує з однієї наукової праці в іншу, як і неперевірена й невідповідна дійсності інформація зі швидкістю епідемії поширюється по інтернет-форумах, де обговорюються питання по самих різних темах.

Дослідження, у яких не враховуються вибулі пацієнти

Іноді пацієнти вибувають із процесу дослідження взагалі. Часто це відбувається тому, що їм не сподобався прописаний препарат. Однак при аналізі даних, зібраних із двох груп, що приймали участь у дослідженні, потрібно переконатися в тім, що були прийняті в розрахунок всі пацієнти, яким було призначене лікування. У противному випадку корисні властивості ліки будуть завищені.
Аналізувати пацієнтів по лікам, що вони приймали, а не по лікуванню, що було їм призначено на стадії рандомизации дослідження, - одна із класичних помилок на стадії аналізу даних, що може дивовижно зіпсувати всі результати. З першого погляду все виглядає досить логічно: якщо 30 % пацієнтів вибули із процесу й не приймали ваші нові таблетки, вони не випробовували на собі ніяких позитивних ефектів ліків і не повинні включатися в групу, який були призначені перевіряти препарат, що.
Але як тільки ви починаєте замислюватися про те, чому люди вибули з дослідження, проблеми цього методу починають ставати очевидними. Може бути, пацієнти припинили приймати таблетки, тому що вони викликали жахливі побічні ефекти. Може бути, вони припинили прийом, тому що порахували препарат недійовим і просто позбулися від нього. Може бути, хворі не стали продовжувати призначений їм курс і приходити на консультації, тому що вмерли через ваші ліки. Розглядати пацієнтів тільки з позиції ліків, що вони приймали, значить проводити аналіз "за планом". Як показала практика, такий метод значно завищує корисні властивості ліків, тому не повинен використатися.
Якщо при проведенні підсумкових розрахунків ви будете відносити всіх пацієнтів, яким було прописано ваше лікування (уключаючи вибулих), до групи, що приймали препарат, то такий метод буде називатися "аналізом загальної вибірки пацієнтів, що почали проходити лікування". Такий аналіз і більше консервативний, і має набагато більше змісту, з погляду  філософії. Ви збираєтеся використати результати вашого лікування для обґрунтування вашого рішення, щоб запропонувати якому-небудь пацієнтові прийняти ці таблетки, а не насильно заштовхати їхнім людям у горло. Тому необхідно, щоб результати були взяті з аналізу, при якому люди оцінювалися за критерієм, що їм було прописано лікарем, а не по тому, що вони в дійсності приймали.
Мені пощастило оцінювати 60 екзаменаційних робіт - дійсний день бабака, якщо такий буває, - у які п'яту частину оцінки потрібно було заробити шляхом пояснення методу аналізу загальної вибірки пацієнтів, що почали проходити лікування. У цьому аналізі вся суть доказової медицини, її програма, тому дуже дивно дотепер   бачити, як проводяться нескінченні аналізи "по протоколі", відповідно до  плану дослідження, результати яких заносяться у    звіти, що випускають фармацевтичними компаніями. В одному систематичному огляді були спочатку вивчені всі звіти про дослідження, подані компаніями в державний орган по контролі за поширенням ліків у Швеції, а потім опубліковані наукової праці, що ставляться до тих же дослідженням (якщо такі були).23 Всі подані у відомство документи, за винятком одного, включали як результати аналізу, проведеного з урахуванням всіх пацієнтів, що почали проходити лікування, так і дані аналізу "по протоколі", відповідно до  плану дослідження, тому що органи по контролі за поширенням ліків, при всіх їхніх огріхах й одержимості таємністю, ведуть контроль за методологією небагато суворіше, ніж багато наукових журналів. Всі наукові праці, крім двох, повідомляли тільки про аналіз, проведеному "по протоколі" (відповідно до  плану дослідження), що завищує корисні властивості ліків. Саме цю версію читали лікарі. У наступному розділі ми розглянемо ще один приклад, як наукові журнали вносять свою лепту в завищення результатів. Незважаючи на декларируемые ними завдання, що вони де є стражами, що стежать за публікацією результатів якісно проведених досліджень, часто такі видання не виконують свою роботу належним чином.

Дослідження, у яких після завершення змінилися основні результати

Якщо під час проведення дослідження виміряється кілька крапок клінічної ефективності, але автор розцінює поліпшення в кожній з них як позитивний результат, то такі результати недійсні. Наші тести, необхідні, щоб вирішити,  чи є результат статистично значимим, припускають, що дослідник вимірює тільки один параметр, одну крапку клінічної ефективності. Вимірюючи десяток параметрів (крапок клінічної ефективності), учений створює ситуацію, коли в нього з'являються десятки шансів одержати позитивний результат замість одного, але при цьому не декларує це відкрито. Виходить, що в такому випадку дослідження є нечесним по своїй структурі, і під час його проведення можна буде з більшою ймовірністю одержати позитивні результати, чим вони будуть проявлятися в дійсності.
Представте, що ми граємо в кості й домовляємося, нехай навіть в однобічному порядку, про просту річ: якщо я викидаю дві шістки, ви даєте мені 10 фунтів. Я кидаю кубик, і випадає дві трійки, але я однаково  вимагаю виплатити мені 10 фунтів, заявляючи, що саме про це ми домовилися споконвічно й що ви повинні були мені дати 10 фунтів за викид двох трійок. Ви платите, і всі задоволені. По такому сценарії ведеться сьогодні гра в сфері клінічних наукових досліджень. Така практика, коли люди роблять так сказати заміну одних споконвічно встановлених крапок клінічної ефективності на інші, є звичайною й загальноприйнятою. А нам, пацієнтам, доводиться світитися з нею.
До проведення клінічного дослідження потрібно написати його план. Це документ, у якому описується те, що ви збираєтеся зробити: скільки учасників ви збираєтеся набрати, де і як ви будете це зробити, який препарат буде призначений кожній групі і які крапки клінічної ефективності ви будете вимірювати. У дослідженні потрібно буде вимірювати всі параметри як можливі крапки клінічної ефективності: імовірно, буде навіть кілька різних шкал оцінок для виміру болю, або депресії, або чого-небудь іншого, що зацікавить вас (якість життя або мобільність, що ви вимірюєте за допомогою якої-небудь анкети, смерть по різних причинах, смерть по кожнійій з ряду представлених причин та інші параметри).
Все це робиться до початку дослідження для того, щоб уникнути однієї простої проблеми: якщо ви вимірюєте багато параметрів, деякі з них будуть більше привабливими й статистично значимими просто завдяки виникненню природних випадкових варіацій у дані дослідження. Помнете, що ви маєте справу з живими людьми, що проживають у матеріальному світі, і їхній болючий поріг, глибина депресії, ступінь мобільності, якість життя й т.д.  будуть різними від людини до людини з ряду причин, і багато хто з них не будуть мати нічого загального із втручанням, наслідку від якого ви перевіряєте в ході вашого дослідження.
Якщо ви чесний дослідник, ви будете використати статистичні тести спеціально для виявлення щирих корисних властивостей ліки, що ви перевіряєте. Ви будете намагатися відрізнити ці реальні зміни від звичайних випадкових змін у фонових даних, які ви побачите в результатах ваших пацієнтів при проведенні різних тестів. Більше чим що б те не було ви захочете уникнути одержання ложноположительных результатів.
Традиційна пропорція статистичної значимості збігів 1 до 20. Грубо говорячи, пояснюючи цю формулу простими словами, якщо ви проведете те саме   дослідження багато разів, використовуючи ті ж методи, з тими ж учасниками з тієї ж групи населення, то ви одержите такі ж позитивні результати, які спостерігалися в одному з 20 досліджень, просто по випадковості, навіть якщо ліки не робили зовсім ніякого корисного ефекту. Якщо ви будете зачерпувати двома стаканчиками з однієї бадді із червоними й білими кульками, раз у раз, чисто випадково, в одному стаканчике буде виявлятися незвичайно мало червоних кульок, а в іншому - незвичайно багато червоних кульок. Те ж саме відбувається й при вимірі параметрів здоров'я пацієнтів: будуть зустрічатися деякі випадкові варіації, і іноді все буде виглядати так, начебто  одні ліки краще іншого, з погляду  поліпшення параметрів організму, але насправді   таке поліпшення буде випадковим. Статистичні тести розроблені для того, щоб не дати цим самим випадковим коливанням параметрів організму збити нас із користі.
Тому зараз давайте представимо, що ви проводите дослідження, при якому вимірюєте 10 різних незалежних крапок клінічної ефективності. Якщо ми встановимо пропорцію статистичної значимості як 1 до 20, тоді навіть якщо ваші ліки взагалі не будуть робити ніякого корисного ефекту, в одному дослідженні у вас однаково  буде ймовірність у межах 40 % знайти позитивну дію ліків принаймні   на одну із крапок клінічної ефективності просто через випадкові коливання у ваших даних. Якщо ви попередньо не вкажете, які з параметрів є кінцевими крапками ефективності, установленими споконвічно для дослідження, то ви схитруєте, а одержавши позитивний результат по кожнійій з 10 із крапок, ви оголосите про позитивний результат вашого дослідження.
 Чи можете ви відразу відкрито заявити про те, що робите: "Агов, ми виміряли 10 крапок ефективності, і по одній з них спостерігається поліпшення показників, тому наші ліки класне"? Так, напевно, так можна зробити, і в певних обставинах це спрацює, тому що багато читців наукових статей із задоволенням проковтнуть таку наживку й перемкнуть увагу з одних крапок клінічної ефективності на інші. Однак більшість помітить ваш виверт. Їм захочеться побачити звіт з результатами по споконвічно намічених крапках клінічної ефективності. Вони^-те знають, що, якщо вимірювати 10 параметрів відразу, один з них вуж точно буде виглядати привабливим просто завдяки щасливому випадку.
Проблема полягає в тому, що, навіть якщо люди й знають, що ви повинні встановлювати кінцеву крапку клінічної ефективності перед початком дослідження, ці крапки часто виявляються різними в плані дослідження й у науковій статті: вони міняються після того, як провідне дослідження люди переглянули результати. Навіть ви, випадковий читач, що знайшов цю статтю на ослоні в метро, а не зі статистики або лікар, і те зрозумієте, що це сьогодення божевілля. Якщо кінцева крапка клінічної ефективності, що згадує в закінченій статті, відрізняється від кінцевої крапки клінічної ефективності, наміченої до початку досліджень, тоді створюється зовсім абсурдна ситуація: весь зміст кінцевої крапки клінічної ефективності в тім, що вона призначається до того, як починаються дослідження. Однак люди міняють кінцеві крапки клінічної ефективності, і це не просто випадкова проблема. Насправді  , це майже що звичайна справа, нормальна практика серед дослідників.
В 2009 році група дослідників зібрала всі роботи, які тільки могла знайти, присвячені різним випадкам використання ліки за назвою габапентин.24 Потім вони подивилися на дані тих досліджень, по яких їм удалося одержати внутрішні документи, де була зазначена первісна кінцева крапка клінічної ефективності для кожного. Звичайно, матеріали половини всіх досліджень взагалі не публікувалися (збурювань із цього приводу не повинне бути менше з кожним новим випадком). Були опубліковані результати по 12 дослідженням, і вчені перевірили,  чи дійсно кінцева крапка клінічної ефективності, згадана в науковій статті, збігалася з тієї, котра декларувалася як така у внутрішніх документах до початку досліджень.
Дані, які були знайдені, являли собою дійсний хаос. З 21 первинної кінцевої крапки клінічної ефективності, попередньо зазначеної в планах дослідження, про які випливало повідомити, було згадано тільки 11. Про шість крапок клінічної ефективності, установлених спочатку, не згадується ніде ні в якій формі, а ще чотири хоч і були включені у звіт, але згадувалися в такому контексті, начебто  вони були вторинними крапками клінічної ефективності. Можна подивитися на все з іншого кінця телескопа: в 12 опублікованих статтях про дослідження повідомлялося про 28 кінцеві крапки клінічної ефективності, але половина з них були новими й ніколи в дійсності не були заявлені споконвічно як такі крапки. Це було просто смішно. Ніяких відмовок ні для дослідників, що змінили одні крапки на інші, ні для працівників наукових журналів, які не потрудилися перевірити інформацію, бути не може. Однак були перевірені дослідження й звіти про їх тільки по одним лікам.  Чи можна назвати все произошедшее дивною випадковістю?
Немає. В 2004 році кілька дослідників опублікували роботу, у якій були вивчені всі області медицини. Були відібрані всі дослідження, схвалені комітетами з етиці двох міст протягом  двох років, після чого опубліковані роботи були проаналізували.25 Майже половина всіх кінцевих крапок клінічної ефективності у звітах була зазначена неправильно. Майже у двох третинах опублікованих робіт була змінена принаймні   одна кінцева крапка клінічної ефективності, і це було зроблено зовсім не випадково: як і можна було догадатися, про позитивні результати повідомляли належним чином у два рази частіше, а перекручувань у них не спостерігалося. Інші дослідження, автори яких вивчали зміну кінцевих крапок клінічної ефективності у звітах, мали подібні результати.
Щоб прояснити ситуацію до кінця, варто сказати про наступному. Якщо ви міняєте споконвічно встановлену кінцеву крапку клінічної ефективності без надання зрозумілого пояснення, навіщо ви це зробили, тоді ви просто порушуєте правила проведення досліджень. Ваше дослідження пристрастно, хаотично і являє собою дійсну профанацію. Для всіх досліджень потрібно встановити одне універсальне правило: у звіті всіх досліджень споконвічно зазначена кінцева крапка клінічної ефективності повинна залишатися незмінної й наприкінці  дослідження. За цим повинні стежити редактори журналів, і так потрібно було зробити ще на зорі проведення клінічних досліджень. Складного тут нічого ні, однак всі ми чомусь не дотримуємо таке простої, очевидне й сама головна вимога. І так справи йдуть в усім світі.
Останнім випадком, що показує, до чого приводить на практиці таке відношення до кінцевих крапок клінічної ефективності, є історія з пароксетином і дослідженням, проведеним за участю дітей. Хочу вам нагадати, що, коли над якою-небудь компанією нависає потенційна погроза проведення якогось судового розгляду, часто в руки дослідників попадають документи, які в іншій ситуації ніколи не були б показані ім. У результаті в них з'являється можливість виявити проблеми й невідповідності, що у звичайній ситуації було б неможливо. Такі документи здебільшого   повинні бути надбанням громадськості, але їх чомусь приховують від очей широкої публіки. Щодо цього  пароксетину повезло нітрохи не більше, ніж іншим лікам (як ми побачили з описаного вище дослідження, зміна кінцевих крапок клінічної ефективності відбувається по всіх усюдах). Я лише просто описую випадок, по якому в нас є найбільше  інформації.
В 2008 році група дослідників вирішила вивчити документи, доступ до яких був відкритий після судового процесу по одному з випадків розгляду пароксетина, і перевірити, у якій формі були представлені опубліковані результати клінічного дослідження ("дослідження 239").26 Наприкінці  2007 року систематичні огляди, присвячені цій роботі, озивалися про неї так, начебто це дослідження принесло позитивні результати. У всякому разі, у всіх публікаціях вони називалися успішними. Але в дійсності це було неправдою: в оригінальних протоколах були зазначені дві кінцеві крапки клінічної ефективності й шість вторинних крапок. Наприкінці  дослідження різниці між пароксетином і плацебо при порівнянні результатів цих крапок відзначено не було. Крім цього минулого обмірювані додатково ще 19 крапок клінічної ефективності, таким чином, їхня загальна кількість склала 27. З них позитивні результати спостерігалися тільки по чотирьох. Вони й увійшли у звіт, де інформація підносила так, начебто  б вони й були основними крапками клінічної ефективності.
Хотілося б з, що перекручування даних у звітності "дослідження 239" усього лише окремий випадок, виключення із правил і прикре непорозуміння, що не має нічого загального з іншими дослідженнями. Смутно визнавати, але дослідники дуже часто поводяться подібним чином, як у випадку, описаному вище.
Ця практика так широко поширена, що роботи тут - непочатий край, якщо, звичайно, найдуться досить сміливі вчені для того, щоб зайнятися реалізацією такого грандіозного проекту. Хтось адже повинен знайти всі дослідження зі зміненими основними кінцевими крапками клінічної ефективності. Хтось же повинен зажадати надати доступ до споконвічних, неопрацьованих даних й у далекій перспективі провести їхній правильний аналіз, спеціально для гір-дослідників, що підробляють результати. Якщо ви зважитеся на це й опублікуєте ваші роботи, вони негайно перетворяться в довідник по цих дослідженнях, тому що в них будуть грамотно зазначені попередньо встановлені кінцеві крапки клінічної ефективності. Публікації оригінальних дослідників стануть усього лише збірниками непотрібних і не  відносини, що має, до науки цифр.
Я впевнений, що вони будуть тільки ради, якщо ви надасте їм посильну допомогу.

Хитрий аналіз підгруп

Якщо ліки не виявили себе з позитивної сторони протягом  усього дослідження, можна згрупувати дані по якій-небудь ознаці різними способами, щоб подивитися,  чи виявилося воно ефективним у якій-небудь підгрупі. Можливо, препарат ідеально працює при прийомі пацієнтами чоловічої статі китайського походження, які належать до вікової групи між 56 й 71 роками. Це так само нерозумно, як грати в "орел - решка" за правилом "два із трьох і три з п'яти". Однак такі способи застосовуються дослідниками всюди.
Снову й знову нам доводиться повертатися до тому самому   принципу цієї глави: якщо ви збільшуєте свої шанси знаходження позитивного результату, але використаєте статистичні тести, які припускають одержання лише одного параметра, тоді ви сильно підвищуєте ймовірність знаходження потрібних вам даних. Адже якщо кидати монетку досить довго, те можна в остаточному підсумку викинути орел або решку чотири рази підряд.
Новий спосіб збільшити ймовірність одержання потрібного результату - провести аналіз підгруп даних. Виверт полягає в наступному: ви закінчили ваше дослідження й одержали негативний результат. Різниці між двома групами не були ніякою: пацієнти, що приймали плацебо, почували себе точно так само, як і ті, хто приймав ваш препарат. Ваші ліки не працюють. Це погана новина. Але потім ви копнули поглубже, провели ряд аналізів і виявили, що ліки відмінно спрацювали на групі некурящих чоловіків іспанського походження віком від 55 до 70 років. Якщо вам незрозуміло, чому не можна використати такий спосіб при аналізі, потрібно повернутися до вже прочитаного й подумати про випадкову варіацію даних, наявних у будь-якому дослідженні. Припустимо, ваші ліки повинне запобігати летальні исходы у всіх учасників протягом  усього дослідження. Ми знаємо, що смерть може наступити з ряду причин і часто досить зненацька, і її, на жаль, можна пророчити лише частково на основі наявності , що є в наявності  про здоров'я людини. Ви сподіваєтеся, що після проведення дослідження ваші ліки будуть здатно запобігти деяких із цих випадкових, непередбачених смертей (хоча, звичайно, не всі, тому що жодне  ліки не можуть уберегти від смерті із всіх причин!) і що ви зможете помітити цю зміну в частоті смертей, якщо в дослідженні бере участь досить велика кількість людей.
Але якщо подивитися на результати після завершення дослідження й скласти групу з померлих пацієнтів або з тих, хто вижив, ви не зможете зробити вигляд, що й та й інша не були сформовані довільно.
Якщо ви дотепер   не зрозуміли, чому цей спосіб нечесний, уявіть собі різдвяний пудинг із монетами, розподіленими в його товщі в довільному порядку. Якщо ви хочете довідатися, скільки в ньому всього монет, то відрізаєте навмання будь-який шматочок (одного десяту пудингу), уважаєте монети, множите на десять й одержуєте загальне число монет. Це дослідження, у якому ви вибрали зразок, не знаючи точно, де й скільки монет перебувало. Якби  ви освітили пудинг рентгенівськими променями, то побачили б, що в ньому є такі місця, де монет більше просто через їхнє випадкове скупчення. І при вмінні добре управлятися ножем можна було б вирізати потрібний шматок пудингу з найбільшою кількістю монет, чим було в первісному зразку. Якщо ви помножите кількість монет у цьому шматку на десять, то вийде, нібито  в пудингу набагато більше монет, чим насправді  . Однак це типове шахрайство. Монети однаково  розподілені в пудингу по випадковому принципі. Шматок з найбільшою кількістю монет, що ви вирізали після просвічування пудингу рентгеном, не є репрезентативним і не дає достовірної інформації про те, що насправді   перебуває всередині нього.
І незважаючи на це такий спосіб оптимістичного аналізу кочує з однієї бізнесу-презентації в іншу, з однієї компанії в іншу, і так з кожним днем, рік у рік. "Ви бачите, що в цілому не спостерігається позитивної динаміки, - може сказати якийсь дослідник. - Але цікаво, що завдяки нашої рекламної компанії обсяги продажів дешевих ноутбуків у регіоні Богнора значно зросли". Якщо раніше не можна було сказати, що центр продажів у Богноре якось відрізняється від інших магазинів компанії й немає причини думати, що й комп'ютери там відрізняються від інших ваших продуктів, тоді це самий сумнівний і невірний аргумент, обраний з усіх.
У більше загальних термінах можна було б сказати: якщо ви вже бачили ваші результати, ви не можете шукати в них вашу гіпотезу. Гіпотеза повинна з'являтися до того , як ви побачили результати, які неї перевіряють. Так що аналіз даних по підгрупах - досить розумний метод, але за умови, якщо його проведення було передбачено до початку дослідження (або за умови, що ви врахували у вашому аналізі кількість виконаних подгрупповых аналізів). Інакше це просто ще один спосіб збільшити ваші шанси на знаходження спірних, ложнопозитивных результатів. Однак такі виверти дуже популярні в дослідників, і рідко хто з них устоїть перед спокусою вдатися до подгрупповому аналізу, тому що результати виходять винятково привабливими.
Корінь цієї проблеми перебувають так глибоко, що вона стала предметом цілого ряду нарочито знущальних робіт, проведених дослідниками-методологами, що прагнуть тикнути носом занадто оптимістичних дослідників, які не бачать уад у тім, що вони роблять, у їхні власні помилки. Тридцять років тому, Чи і його колеги опублікували класичну повчальну роботу на цю тему в журналі "Cіrculatіon".27 Вони набрали 1 073 пацієнта з коронарною хворобою серця й призначили їм у довільному порядку препарат 1 і препарат 2. Обоє ліки були фікцією, тому що вчені не проводили дійсне дослідження, а всього лише робили вигляд. Однак дослідники збирали дійсні дані по цих з, щоб подивитися, що можна виявити у випадковому, безладному наборі параметрів.
Вони не були розчаровані. У цілому, як і можна було з, не було ніякої різниці в динаміку серцево-судинних хвороб у пацієнтів обох груп, тому що всім їм давали однакові таблетки. Однак у вигляділеній підгрупі, що складається з 397 пацієнтів (для них було характерно трехсосудистое поразку або ненормальне скорочення лівого желудочка), показник виживаність серед тих, кого "лікували" препаратом 1, значно відрізнявся від того ж показника тих, хто приймав препарат 2, просто по випадковому збігу. Так що, виявляється, можна продемонструвати ефективність препарату за допомогою подгруппного аналізу даних навіть при несправжнім лікуванні, тому що й для першої, і для другої групи пацієнтів не робилося абсолютно нічого.
Можна знайти помилкові ефекти від ліків у підгрупах у дійсних дослідженнях, якщо зробити досить велика кількість хитрих аналізів.28 Дослідники, що займалися оцінкою ефективності хірургічної процедури за назвою эндартерэктомия, вирішили жарту заради перевірити, до яких меж можна дійти, розділяючи пацієнтів по різних можливих підгрупах й аналізуючи результати в межах кожної з них. Спочатку вони виявили, що успішне проведення хірургічного втручання залежало від того, у який день тижня народився пацієнт (див. таблицю нижче).29 Зрозуміло, якщо лікар при прийнятті клінічних рішень ґрунтується на цій інформації, те його можна сміло назвати дурнем. Була помітна також прекрасна, майже лінійна залежність між місяцем народження пацієнта й клінічним результатом: у пацієнтів, що народилися в травні й червні, спостерігався величезний позитивний ефект, а потім, у міру зміни місяців, позитивний вплив усе більше знижувався до березня, після чого операція ставала просто небезпечною. Якби  дані ставилися до такий біологічно правдоподібної змінної, як вік, цей результат у даній підгрупі було б дуже важко ігнорувати.
Нарешті, при проведенні дослідження ІSІ-2 рівнявся корисний ефект, надаваний аспірином або плацебо на пацієнтів, які приблизно недавно пережили серцевий приступ. Виявилося, що аспірин поліпшував ряд показників, однак дослідники сміху заради вирішили зробити подгруппный аналіз. У ході його з'ясувалося, що, хоч у цілому аспірин і був ефективним, він не робив впливи на пацієнтів, що народилися під знаками Терезів і Діви. Ще раз повторимося: якщо групувати дані різними способами, можна просто довільно формувати які завгодно підгрупи з будь-якими, навіть самими безглуздими показниками.
Так  чи значить це, що народженої під знаками Терезів і Діви пацієнтам не потрібно давати ліків? Ви звичайно скажете "ні" і будете праві. Ви виявитеся набагато мудріше всіх тих медиків, хто прибігав до подгруппному аналізу. Дослідження CCGS виявило, що аспірин був ефективний при запобіганні інсультів і смертельних випадків у чоловіків, але не в жінок,30 у результаті жінок протягом  майже 10 років позбавляли необхідного лікування, поки подальші дослідження й огляди не показали, що аспірин позитивно діє й на їхній організм.

Ефект від каротидной эндартерэктомии в пацієнтів з ?70 % симптоматичним стенозом при європейському дослідженні операції 126 залежно від  дня тижня, у який народився пацієнт

Це один з безлічі подгруппных аналізів. З їхньої вини в медичну літературу попадають невірні дані й часто некоректно виявляються підгрупи людей, яким не кращає  від лікування, що вважається ефективним. Так, наприклад, ми думали, що тамоксифен, ліки для блокування гормонів, не підходив для лікування раку груди в жінок, якщо вони були моложе 50 років (ми були не праві). Ми думали, що тромболитики були неефективними й навіть шкідливими при лікуванні серцевих приступів у людей, які вже мали його в анамнезі (ми помилялися). Ми думали, що ліки за назвою Акф-ингибиторы припиняло знижувати кількість смертельних випадків у пацієнтів із серцевою недостатністю, якщо вони також приймали з (ми помилялися). Цікаво й незвичайно те, що жоден  із цих результатів не був отриманий у результаті жадібності до грошей дослідників. Людьми рухали амбіції, можливо, прагнення одержати нові результати. Зіграло свою роль і незнання ризиків при проведенні подгруппного аналізу, і ігнорування фактора випадковості.

Пристрастно обрані підгрупи досліджень, а не підгрупи пацієнтів

Інший спосіб фальсифікації даних: взяти яку-небудь групу досліджень, вибрати підходящі фрагменти з описом дії препарату й змусити його виглядати більше ефективним, чим він є насправді  . Якщо зробити це з одним дослідженням одних ліків, то виверт відразу  буде розкрита. Однак таку операцію можна зробити в рамках цілої програми клінічних досліджень і створити плутанину, у якій ніхто не зможе розібратися.
Ми вже бачили, що позитивні результати досліджень публікуються частіше й поширюються інтенсивніше, ніж негативні, і це може спантеличувати  . По суті проблема полягає в наступному: коли ми робимо систематичний огляд тільки по дослідженнях, по яких опублікували результати, ми з тільки ту вибірку, що містить більше позитивних результатів. У нашу папку для відбору робіт, по яких буде зроблений огляд, попадають тільки кращі з них. Однак нерозумно думати, що всі проведені дослідження приносять тільки позитивні результати.
Ця ж сама проблема - яким образом відбираються зразки досліджень - може бути представлена іншим, більше цікавим способом, що найкраще  з на прикладі.
Бевацизумаб - дорогий протираковий засіб. Виторг від його продажу в 2010 році склав 2,7 млрд доларів, однак препарат не такий вуж і діючий. Якщо зайти на сайт ClіnіcalTrіals.gov, у журналі реєстрації досліджень (де також не все в порядку) можна знайти близько 1 000 досліджень цих ліків, що використався проти безлічі типів рака: від раку бруньки й легені до раку грудей і товстої кишки. Його пробували застосовувати проти всього.
Смутно визнавати, але багато результатів цих досліджень пропало без звістки. В 2010 році два дослідники із Греції вирішили відстежити долю всіх досліджень, які їм тільки вдалося виявити.31 Вони шукали тільки більші дослідження "Етапу 3", у яких бевацизумаб рівнявся із плацебо, і знайшли 26 закінчених робіт. З них дев'ять минулого опубліковані (з даними, що коштували уваги, по 7 234 пацієнтам), і по трьох були результати, про які повідомляли на конференції (дані, що коштували уваги, по 4 669 пацієнтам). Однак дані по ще 14 дослідженням, де брали участь у цілому  10 724 пацієнта, залишилися неопублікованими.
Фахівці, що не обнародували результати своїх робіт, заслуговують осудження, однак сам цікаве складається не в цьому.
Вони звели всі результати разом, і в цілому все виглядало так, нібито  незалежно від виду раку препарат робить украй обмежена дія, незначно впливає на виживаність ракових хворих й у загальному діє однаково на будь-яку пухлину (хоча потрібно додати, що все сказане справедливо до того, як ви візьмете до уваги побічні ефекти й інші вагомі фактори). Це теж не дуже цікаво. Помнете, ми намагаємося піти від думки, що окремі дані по лікам заслуговують на увагу й публікацію, і сконцентруватися на рішенні комплексних питань, оскільки це може вплинути на кожні ліки й кожну хворобу.
От це і є самий цікавий аспект. Із червня 2009 року по березень 2010 року було опубліковано шість різних систематичних оглядів і позначок-аналізів по бевацизумабу, кожний по різному типі раку, у кожному по кілька досліджень, присвячених вивченню даного конкретного типу поразки.
Тепер відповістимо на наступне запитання: якщо в одному з позначок-аналізів повідомляється про позитивну дію ліків на одну з форм раку,  чи можна назвати це дійсним ефектом? Або ж мав місце подгруппный аналіз, при якому в дослідника з'являються додаткові можливості одержати позитивний результат, незалежно від щирого ефекту ліків, завдяки випадковості, як якби  ми кидали кубики знову й знову, поки не випадуть дві шістки? Є підозра, що саме так й обстоит справа. Я думаю, що мова йде саме про подгруппном аналіз. Точно так само думають і Джон Иоаннидис і Фотини Карасса, ті два дослідники, які зводили дані разом. У жодному  з окремих позначок-аналізів не був прийнятий у розрахунок той факт, що дослідження були частиною більше великої програми, під час якої перевірки проводилися одна за інший буквально з кулеметною швидкістю. У певний момент декільком дослідженням було призначено принести схожі результати. Иоаннидис і Карасса затверджували, що нам потрібно аналізувати всі програми клінічних досліджень цілком, а не окремі дослідження або їхня група, а також ураховувати кількість досліджень, проведених з ліками по кожній хворобі. Я думаю, вони, імовірно, праві, однак це складний випадок. Як ви розумієте, пастки розставлені всюди.

Дослідження з метою просування ліки

Іноді клінічні дослідження зовсім не є такими по суті. Вони можуть організовуватися в якості інтенсивного маркетингового проекту, покликаного змусити якнайбільше   лікарів прописувати який-небудь препарат якнайчастіше  . У таких "дослідженнях" беруть участь невелика кількість пацієнтів з безлічі різних клінік.
Припустимо, ви хочете довідатися,  чи працює ваш новий знеболюючий препарат, що вже підтвердив свою ефективність при перевірці на ідеальних пацієнтах у процесі строгих досліджень і при звичайному клінічному використанні. Біль - досить розповсюджений симптом, тому найбільш очевидний і практичний підхід - використати як  дослідницькі центри кілька місцевих клінік і набрати побільше пацієнтів з кожної. При проведенні дослідження такий підхід принесе ряд переваг: можна швидко й дешево навчити тих деяких лікарів, що беруть участь у заході; адміністративні витрати будуть нижче; до того ж ви можете контролювати стандарти даних належним чином, тобто  у вас буде більше шансів одержати якісні дані й надійні відповіді.
Дослідження ADVANTAGE на препараті "Виокс" проводилися зовсім по-іншому. Було набрано більше 5 000 пацієнтів, однак план і програма заходу мали на увазі, що кожен лікар повинен лікувати тільки одну певну групу хворих. Це означало, що для проведення досліджень було потрібно багато лікарів, і до закінчення тестування їхня кількість досягла 600. Однак компанія Mersk не мала нічого проти, тому що метою дослідження було не довідатися, наскільки гарний препарат, а прорекласвітовать його як можна більшому числу лікарів, ознайомити медиків із процедурою призначення ліки й змусити їх розповісти про "Виоксе" своїм друзям і колегам.
Таємниця досліджень із метою просування ліків обговорюються в медичній літературі протягом багатьох років , однак робиться це дуже обережно, з відчуттям навислі над автором дамоклова меча у вигляді обвинувачення в наклепі. А всі тому, що, навіть якщо число місць  проведення дослідження занадто велико, на думку стороннього спостерігача, не можна бути абсолютно впевненим у тім, що якесь дослідження організоване спеціально для просування препарату, якщо тільки ви не застали представників компанії за обговоренням цього факту.
В 2008 році були випущені нові документи під час іншого судового розгляду по "Виоксу", у ході якого було доведено саме це.32 Хоча дослідження ADVANTAGE підносило пацієнтам і лікарям як изыскательное, у дійсності ж при ознайомленні із внутрішніми документами компанії ставало ясно, що із самого початку його замишляли як маркетинговий захід. Наприклад, в одній службовій записці, озаглавленої "Опис й обґрунтування", що була випущена для внутрішнього використання, говориться, що дослідження було "розроблене й проведене в дусі маркетингових принципів Merck". А такими були в порядку черговості: вплив на вибіркову групу критичних клієнтів (лікарів), демонстрація корисних властивостей ліки лікарям, об'єднання дослідницької й маркетингової команд, відстеження кількості  рецептів, що виписують, на "Виокс" докторами після закінчення дослідження. Дані повністю оброблялися співробітниками відділу маркетингу компанії Merck. Головний автор наукової статті, де розповідалося про результати дослідження, пізніше повідомив виданню New York Tіmes , що він не приймав участі ні в зборі, ні в аналізі даних.
Дослідження для просування препаратів піднімають кілька серйозних питань. Почати хоча б з того, що ціль кожного дослідження схована від, що беруть участь у ньому пацієнтів і лікарів, а також від комітетів з етиці, що дають дозвіл на участь пацієнтів у перевірці ліків. Передова стаття в журналі, надрукована разом з роботою, у якій викривалися мети дослідження, була такий осудливої, наскільки це дозволено бути статті в науковому друкованому виданні.

[Ці документи] ; говорять нам, що обман - ключовий елемент вдало проведеного дослідження для просування препарату... Інститутські наглядацькі ради по етиці, чия мета - захищати людей, що беруть участь у дослідженнях, навряд чи допустили б пацієнтів до участі в такому заході, під час якого їхнє здоров'я піддається істотному ризику і яке організоване тільки для того, щоб змусити лікарів якнайчастіше   прописувати ліки. Якби  про цілях дослідження було відомо заздалегідь, мало хто із клінічних дослідників став би брати участь у ньому. Мало хто з лікарів усвідомлено зважився б провести набір пацієнтів для участі в небезпечному для їхнього здоров'я експерименті тільки для того, щоб забезпечити компанії перевага на ринку, і мало хто із хворих погодився б на таке. Дослідження з метою просування ліків можуть проводитися, тільки якщо компанія не розкриває своїх щирих намірів тим, хто може перешкодити виконанню задуманого.33

Таким чином, подібного роду дослідження збивають пацієнтів з користі. Мені як медикові соромно за таких недалеких, зарозумілих, недальновидних лікарів, коли представляєш їх за кухлем пива в пабі, як вони сидять і хвастаються своїм колегам: "У нас гарні результати по "виоксу". Я говорив тобі, що беру участь у цьому дослідженні? Ми там грандіозною роботою займаємося".
Однак є набагато більше конкретні побоювання, що стосуються проведення цих досліджень. Адже в результаті на світло з'являється багато даних поганої якості, тому що ціль таких досліджень - просування ліки на ринку, а не пошук відповідей на значимі клінічні питання. Збір даних з малих груп пацієнтів, що перебувають у різних клініках, приводить до ризику виникнення різного роду непотрібних проблем: низький контроль якості за інформацією або менш якісне навчання дослідницького персоналу, підвищений ризик здійснення порушень або помилок через некомпетентність і т.д..
Такий висновок був зроблений після проведення іншого дослідження для просування за назвою STEPS. Під час його епілептикам у місцевих неврологічних клініках давали ліки за назвою "Нейронтин". Щира мета дослідження була виявлена, коли під час судового процесу обнародували внутрішні документи компанії (ще раз повторю, що саме тому фармацевтичні компанії готові піти на будь-які труднощі, аби тільки влагодити справу конфіденційно й обійтися без суду).34 Як можна було очікувати, у цих документах дослідження називається маркетинговим підприємством. В одній службовій записці говориться: "STEPS - це найкращий інструмент, що у нас є у відношенні "нейронтина", і ми повинні використати його всюди, де тільки можливо". Щоб бути до кінця ясним, пояснимо, що автор наведеної вище цитати не має на увазі використання результатів дослідження для просування ліків на ринку. Адже ця службова записка була випущена в той час, коли дослідження ще тільки проводилося.
У зв'язку із цим знову встають ті ж самі питання етики при проведенні подібного роду досліджень, тому що докторів і пацієнтів знову обдурили. Однак також викликає сумнів й якість даних. Лікарі, що брали участь у процесі як  дослідників, були погано підготовлені, мали мало досвіду в проведенні досліджень або взагалі його не мали, а перед початком дослідження іспитів на допуск співробітників до роботи не проводилося. Кожен лікар у середньому смог умовити біля чотирьох пацієнтів брати участь у перевірці. Медиків ретельно контролювали, але не вчені, а торговельні представники, які прямо брали участь у зборі даних, заповненні дослідницьких форм й які навіть вручали подарунки як  нагорода за гарну промоутерскую діяльність під час збору даних.
Це особливо тривожить, якщо із про те, що "Нейронтин" зовсім не бездоганний препарат. З 2 759 пацієнтів в 73 з важкі несприятливі реакції, 997 пацієнтів випробовували побічні ефекти, а 11 умерли (хоча, як ви довідаєтеся, ми не можемо бути впевненими, що цієї смерті були пов'язані із прийомом препарату). Для "Виокса", препарату з дослідження ADVANTAGE, організованого для просування ліків, ситуація зложилася ще гірше. Він був в остаточному підсумку прибраний з ринку, тому що підвищував ризик виникнення серцевого приступу в  його людей, що приймали. Ми провели якісне вивчення, щоб визначити присутність ефекту від ліків або наявність серйозних проблем. Потрібно сказати, що, якби  під час дослідження медики приділяли більше увагу фактичним результатам дії ліки, це допомогло б виявити ризики набагато раніше й скоротити шкоду, заподіювана здоров'ю пацієнтів.
Виявлення досліджень, спрямованих тільки на просування препарату, навіть сьогодні являє собою тяжка праця, і це до певної міри небезпечне заняття. Підозри особливо великі, коли публікують результати нового дослідження з недавно, що з'явився на ринку лікам, у яких указується, що кількість місць, де набирали пацієнтів, дуже велике й тільки невелике число хворих набрали з одного місця. Це дуже незвичайно.
Але при відсутності яких-небудь документальних доказів, що ці дослідження були спроектовані з метою проведення інтенсивного маркетингу, мало хто із учених насмілиться заявити про цьому відкрито.

Робіть вигляд, що результати позитивні, незалежно ні від чого

Наприкінці  вашого дослідження, якщо його результати не дуже впечатляющи, ви можете поліпшити їх, змінивши спосіб подання даних. Якщо ж у вас взагалі немає позитивних результатів, ви можете просто їх придумати.
Часом робити це дуже складно. Але є один легкий спосіб, як поліпшити незадовільні дані дослідження: підносити їх у формі відносного зниження ризику. Гарний приклад - історія зі статинами. На основі свідчень і фактів, що є в наявності на сьогоднішній момент, все виглядає так, начебто статины, по грубих прикидках, знижують імовірність серцевого приступу вдвічі на даний період, незалежно від того, наскільки високий був ризик у минулому. Якщо в пацієнта високий ризик настання серцевого приступу - у нього високий рівень холестерину, надлишкова вага, вона курить і т.д. , - тоді статин знижує щорічний високий ризик настання серцевого приступу вдвічі. Однак якщо ризик інфаркту невеликий, статин також знижує його вдвічі, що означає незначне зниження при незначному ризику. Якщо вам буде простіше зрозуміти все на конкретному прикладі, то я можу його привести. Представте, що ваші шанси вмерти від падіння метеорита на голову значно зменшуються, якщо ви носите мотоциклетний шолом щодня , однак метеорити не так часто падають людям на голову.
Варто помітити, що є кілька різних способів виразити в цифрах зменшення ризику й кожний буде впливати на наше сприйняття по-своєму, навіть якщо обидва способи точно описують те саме   явище. Наприклад, ваші шанси одержати інфаркт у наступному році високі: 40 чоловік з 1000 таких же, як ви, стануть жертвами серцевого приступу. Або, якщо вам так більше подобається, 4 % з них. Припустимо, цих людей лікують статинами, і ризик інфаркту в них знижується, так що серцевий приступ буде тільки в 20 чоловік з них, тобто  в 2 %. Ми можемо сказати, що спостерігається зниження ризику інфаркту на 50 %, тому що він скоротився з 4 % до 2 %. Такий спосіб подання інформації про ризики називається "відносним зниженням ризику". Звучить красиво, тим більше що за словами коштують більші цифри. Але ми також можемо виразити ту ж саму зміну як абсолютне зниження ризику, у якому відбите зниження з 4 % до 2 %. Різниця в 2 % означає "2 %-е зниження ризику виникнення серцевого приступу". Звучить менш впечатляюще, але все сказано правильно.
Тепер скажемо, що ваші шанси пережити інфаркт у наступному році невеликі (імовірно, ви вже зрозуміли, до чого я хилю, але я все-таки  закінчу почату думку). Давайте скажемо, що 4 чоловік з 1000 таких, як ви, стануть жертвами серцевого приступу в наступному році, але якщо всі вони приймають статины, тоді ця трагічна подія трапиться в житті тільки двох з них. Відносне зниження ризику однаково  складе 50 %. А якщо виразити те ж саме через абсолютне зниження ризику, то вийде зниження на 0,2 %, що звучить більш скромно.
У медицині є багато фахівців, які займають рішенням питань, у якій формі краще представляти такі ризики й результати. Багато їх працює в сфері, що називається "спільним прийняттям рішень".35 Вони розробили безліч різних методів виміру ефективності лікування, щоб допомогти лікарям і пацієнтам точно зрозуміти, який буде результат при прийомі різних типів препаратів, коли, наприклад, має бути вибрати тип хіміотерапії після видалення пухлини молочної залози. Перевага цих методів полягає в тому, що вони наближають лікаря до тієї ролі, що йому має бути грати в майбутньому: ролі особистого консультанта, людини, що знає, як знайти підтверджуючу дієвість лікування факти, і може толково розповісти про всі ризики, але який також розуміє інтереси й пріоритети пацієнтів.  Чи навмисні вони вижити за всяку ціну або ж воліють не страждати від побічних ефектів?
Дослідження показали, що, якщо ви представляєте позитивний ефект від прийому ліків як відносне зниження ризику, люди найчастіше  приймають позитивне рішення про медичне втручання. В одному дослідженні були вивчені 470 пацієнтів, яким у приймальні лікаря надали опис якоїсь хвороби, а потім розповіли про дію на неї двох різних препаратів.36 У дійсності обоє ліки були тим самим   засобом з однаковим ефектом, однак ризики виражалися двома різними способами. Більше половини пацієнтів вибрали препарат, переваги від якого були виражені у формі відносного зниження ризиків, і тільки один із шести вибрав той препарат, властивості якого описувалися у формі абсолютного зниження ризиків. Інші пацієнти відмовилися зробити вибір.
Було б помилкою думати, що для кожного пацієнта видумується свій унікальний підхід для маніпулювання за допомогою цифр, що відбивають ризики й корисні властивості ліків. Такі ж результати одержували знову й знову в експериментах по вивченню логіки прийняття рішень лікарями при виписуванні ліків,37 і навіть органами охорони здоров'я при закупівлі медикаментів,38 хоча вже там точно повинні були працювати спокушені в математику лікарі й менеджери, здатні грамотно порівняти небезпека ризиків і корисний ефект від ліків.
У зв'язку із цим тривожно бачити, як при повідомленні про скромні позитивні властивості нових ліків компанії представляють дані у вигляді відносного зниження ризику. Так роблять й у популярних ЗМІ, і у виданнях для фахівців. Снову хочеться розповісти про ще один випадок зі статинами, про те, як висвітлювалося дослідження "Юпітер".
Під час цього дослідження вивчалися корисні властивості існуючих ліків, розувастатина, призначеного для людей, у яких спостерігався низький ризик виникнення серцевого приступу. У Великобританії більшість називала його "чуд-ліками" (газета "Daіly Express", так благословить її Господь, вирішила, що мова йде про зовсім новий препарат,39 у той час як насправді   мова йшла про застосування старих ліків, що призначалося протягом  багатьох лет хворим з помірним і високим ризиком виникнення інфаркту, але тепер його стали прописувати й тим, у кого такий ризик був низьким). Всі газети повідомляли про ефективність препарату у формі відносного зниження ризику: "Кількість серцевих приступів зменшилося на 54 %, кількість інсультів - на 48 %, а необхідність проведення ангиопластики або шунтування - на 46 % у пацієнтів, що приймали "крестор", у порівнянні із групами, де пацієнти приймали плацебо або неактивні ліки", - повідомляла "Daіly Maіl". В "Guardіan" писали: "Дослідники виявили, що в групі, що приймала препарат, ризик виникнення серцевого приступу був нижче на 54 %, а інсульту - на 48 %".40
Всі цифри були абсолютно точними, але як ви вже знаєте, при їхньому поданні у формі відносного зниження ризику завышается ефективність ліків. Якщо представити ті ж самі результати того ж самого дослідження у формі абсолютного зниження ризику, вони будуть виглядати менш вражаючими. При прийомі плацебо ризик серцевого приступу становив 0,37 подій на 100 чоловік у рік. Якщо пацієнти приймали розувастатин, ризик знижувався до 0,17 подій на 100 чоловік у рік. При цьому препарат потрібно приймати по одній таблетці щодня , а він може викликати побічні ефекти.
Багато дослідників думають, що кращий спосіб повідомити про ризики - указати "число хворих, яких необхідно лікувати". Це дуже конкретний метод, при якому розраховується, скільком людям потрібно прийняти ліки, щоб ефект виявився в одного з них. У газеті, де повідомляли про результати дослідження, дані "З" не представлялися як "кількість людей, який потрібно лікувати", але в цій групі з низьким ризиком, я думаю, таблетку повинні були прийняти кілька сотень людей, щоб був відвернений один серцевий приступ. Якщо ви хочете приймати розувастатин щодня , знаючи, що йснує всього лише потенційна можливість одержання позитивного ефекту від ліків, тоді це цілком і повністю ваша справа. Я не знаю, яке рішення прийняв би я, адже кожна людина по-своєму неповторна й унікальний, як можна укласти з того факту, що одні люди, у яких ризик настання серцевого приступу був низьким, вирішували приймати статин, а інші відмовлялися від нього. Мене турбує лише те, щоб у газетах, у прес-релізах й в оригінальних статтях у наукових журналах про результати повідомлялося в ясній, доступній формі.
Давайте розглянемо ще один, останній приклад. Якщо результати вашого дослідження незадовільні, у вас є ще один шанс. Ви можете представити їх таким чином, начебто  вони позитивні, незалежно від того, що було знайдено насправді  .
Група дослідників з Оксфорда й Парижа вирішила систематично вивчити це питання в 2009 році.41 Вони взяли кожне опубліковане протягом  одного місяця дослідження з негативними результатами в буквальному значенні цього слова, тобто  таке дослідження, у плані якого стояло виявити ефективність ліків по якійсь кінцевій крапці клінічної ефективності, але впливу зафіксовано не було. Потім учені переглянули звіти в наукових журналах по 72 дослідженням, ища факти перекручування даних: спроби представити негативні результати в позитивному світлі або відволікти читача від того факту, що основні результати дослідження були негативними.
Спочатку вони вивчали лідерів-абзаци, у яких викладається коротке резюме наукової статті. Лідери-абзаци розміщаються на першій сторінці перед самою статтею, і їх переглядають найчастіше  або тому, що люди занадто зайняті, щоб читати всю роботу, або тому, що в них немає доступу до неї без оплаченої підписки (саме по собі вже обурливо). Звичайно, пробігшись очами по абзаці, ви очікуєте зустріти фрази типу "ефективність препарату" - "скорочення кількості серцевих приступів в 0,85 разів у пацієнтів, що приймають наше супер-лекарство від серця", а також статистичну значимість результату. Однак з 72 досліджень, у яких були отримані негативні результати по основних крапках клінічної ефективності, тільки в 9 роботах такі цифри приводилися в лідері-абзаці правильно, а по 28 роботам у лідерах-абзацах взагалі не приводилося ніяких цифр по основних крапках клінічної ефективності. Негативні результати були просто заховані подалі від людських очей.
Далі було ще гірше: тільки по 16 дослідженням про негативні результати повідомлялося належним чином хоча б у самій статті.
Так що ж відбулося зі звітами про дослідження? Дані просто зіпсували. Іноді дослідники знаходять інші позитивні результати в таблицях і роблять вигляд, що саме їх вони й мали намір одержати (із цим вивертом ми вже знайомі: "зміна кінцевих крапок клінічної ефективності"). Іноді вони проводять перекручений подгрупповой аналіз, з яким ми також уже знайомі. Іноді вони затверджують, начебто з'ясували, що їхній препарат виявився нітрохи не гірше інших ліків, у той час як у дійсності така перевірка вимагає більшої вибірки людей, тому що можна випадково упустити щире розходження. Іноді такі дослідники нагло й безпардонно талдычат про те, як добре пройшла перевірка препарату, незважаючи на факти.
Ця робота не єдина. В 2009 році інша група вивчила роботи, у яких повідомлялося про проведення досліджень із метою перевірки ефективності очних крапель із простагландином для лікування глаукоми42 (як завжди, специфічний стан і ліки не мають друг до друга відносини; це важливий принцип). Вони знайшли в цілому  39 досліджень, з яких переважна більшість - 29 - спонсировалось фармацевтичних компаній. Висновки були жахаючими: в 18 з 29 профінансованих виробниками ліків досліджень у лідері-абзаці приводився висновок, що йшов врозріз із основними результатами. Всі дослідження, що не фінансувалися виробниками ліків, таким недоліком не страждали.
Все це обурливо. Однак це стало можливим завдяки вадам у системі інформування в науковій медицині. Якщо не змушувати дослідників повідомляти про кінцеві крапки клінічної ефективності у своїх роботах, якщо допускати, щоб вони щораз  міняли крапки, добре знаючи, що це спотворює статистику, то це незмінно буде приводити до грубого перекручення результатів дослідження. Якщо плани проведення досліджень ясно й чітко не співвідносяться з інформацією, представленої в статтях, що дозволяє перевіряти й зіставляти одне з іншим з метою виявлення підміни одних крапок клінічної ефективності іншими, це приводить до перекручування результатів. Якщо редактори й експерти не вимагають надання попередніх планів проведення досліджень разом з науковими працями й не порівнюють їхній один з одним, вони допускають перекручування результатів. Якщо вони не контролюють зміст лідерів-абзаців, вони співробітничають із фальсифікаторами фактів, вносять розлад у роботу лікарів. У результаті таких підробок доктори ухвалюють рішення щодо лікуванні хворих, ґрунтуючись на здогадах і допущеннях, а не на перевірених фактах, і тому теж шкодять здоров'ю пацієнтів.
Багато хто з тих, хто читає медичну літературу, неусвідомлено припускають, що такі обережності вживають всіма редакторами журналів, і така омана, мабуть, представляє саму більшу проблему. Однак такі люди помиляються. Закон не жадає від редакторів виконувати все те, про що ми говорили. Кожний може ігнорувати факти й не робити очевидних речей. Тому так часто безсторонні факти безтурботно й легко перебріхуються журналістами, політиками, різними шарлатанами.
Нарешті, і це турбує найбільше , факти перекручування були замічені й у систематичних оглядах і позначках-аналізах, які справедливо вважаються найбільш надійними способами доказів. В одному дослідженні зрівняли огляди, виконані при фінансуванні фармацевтичних компаній, з незалежними оглядами Cochrane Collaboratіon.43 У письмових висновках оглядів, спонсированных виробниками ліків, рекомендувалося використати досліджуваний препарат без усяких застережень, у той час як у жодному  позначці-аналізі Cochrane Collaboratіon закликів до застосування ліків не робилося. Невідповідність просто величезне, тому що різниця спостерігалася не в числових результатах по ефектах ліків, а тільки в описовій частині.
Відсутність скептичного настроя при виконанні оглядів, спонсированных фармацевтичними компаніями, також підтверджувалося й відношенням до методичних недоліків, які мали місце при проведенні досліджень, охоплених оглядом. Здебільшого   про недоліки методології просто не повідомлялося. Укладачі оглядів Cochrane набагато частіше приділяли увагу перевірці об'єктивності авторів до виконуваної роботи. Під час досліджень, проведених при фінансуванні фармацевтичних компаній, всі недоліки методології ховалися. Даний факт також можна назвати зайвим нагадуванням про те, що результати наукової праці більше важливі, чим порожні просторікування в розділі обговорень. Також хочеться нагадати про те, що результати необ'єктивних досліджень, проведених при фінансуванні виробників ліків, проникають глибоко в світ науки.

Розділ 5
Клінічні дослідження: більше й простіше

Отже, ми виявили, що в медицині існують деякі дійсно серйозні проблеми. Ми зіштовхуємося з неналежно розробленими дослідженнями, що страждають усілякими фатальними помилками: вони проводяться на нетипових пацієнтах, вони занадто короткі, вони "губляться", якщо результати невтішні, їх аналізують дурним-дурній-по^-дурному, а часто вони взагалі не виконуються, просто через дорожнечу або через недолік стимулів. Ці проблеми лякають своєю щоденністю: вони стосуються як досліджень для випуску ліків на ринок, так і досліджень, проведених після цього. А саме їхні результати є керівництвом для доктора й пацієнта при прийнятті рішень по лікуванню. Складається враження, що деякі люди дивляться на дослідження як на гру, основною ідеєю якої є скоріше вийти сухим з води, зробивши щось беззаконне, чим провести чесні випробування ліків, який ми користуємося.
У наші дні ця неприємна ситуація стала дійсною проблемою. Ми поняття не маємо, яке лікування самих основних захворювань, що зустрічаються в наших пацієнтів, є найкращим, і, як наслідок, люди страждають і всвітають, хоча могли б жити. Пацієнти, люди в цілому й навіть багато лікарів перебувають у невіданні щодо цієї страшної реальності, але в медичній літературі це питання піднімають знову й знову.
Приблизно близько 10 років тому у випуску "Британського медичного журналу", присвяченому медицині майбутнього, описували приголомшливий розмах нашого неуцтва. Ми дотепер   не знаємо, пояснювалося там, яке лікування є кращим для пацієнта, що тільки що переніс апоплексичний удар. Але в журналі також приводилося обезоруживающе простої спостереження: апоплексичні удари настільки  часті, що якщо взяти кожного пацієнта у світі, уперше перенесшего апоплексичний удар і включити його у випадкове випробування в порівнянні кращого курсу лікування, ми протягом  24 годин наберемо досить пацієнтів, щоб відповісти на це питання. І відбудуться зміни в кращу сторону: багато хто исходы апоплексичного удару, наприклад летальний, проясняться протягом  місяців, іноді тижнів. Якби  ми сьогодні почали проводити це випробування й проаналізували результати в міру їхнього надходження, можна було б скорегувати лікування швидше, ніж виросте соняшник.
Маніфест, виражений у цій роботі, дуже простий: коли б у нас не з'явилася споконвічна непевність у тім, яке лікування є кращим, нам варто провести рандомизированное дослідження; у медицину увесь час потрібно вносити виправлення, збираючи додаткову інформацію й удосконалюючи наше втручання не тільки у вигляді виключення, але у всіх можливих випадках.
Існують технічні й культурні бар'єри для виконання таких речей, але вони переборні, і ми можемо їх пройти, розглянувши наведений нижче проект дослідження. У проекті рандомизированные дослідження вводяться в повсякденну роботу лікарів загальної практики.1 Ці випробування настільки дешеві й непомітні, що їх можна проводити в будь-яких випадках виникнення споконвічної непевності, а всі результати збираються автоматично, майже безкоштовно, із записів пацієнтів, зроблених на комп'ютері.
Щоб проект цих досліджень був більше конкретним, давайте глянемо на пилотное випробування, де рівняються один з одним два статина, з метою визначити, який з них краще запобігає серцевий приступ і летальному результату. Це саме  те саме випробування, що ви, по наївності, можете вважати вже проведеним; але як ми побачили в попередній главі, дані по статинам не до кінця проаналізовані, навіть незважаючи на те, що це одні із самих   ліків, що виписують часто, у світі (звичайно, тому ми повертаємося до них у цій статті). Люди провели випробування, порівнюючи кожен статин із плацебо, що є никудышным з, і виявили, що статины рятують життя. Також люди провели випробування, порівнюючи один статин з іншим, що є здоровим порівнянням; але у всіх цих випробуваннях використають холестерол як  сурогат результату, що вкрай неінформативно. Ми бачили в дослідженні роль антигипертензивной і гиполипидемической терапії в профілактиці серцевих приступів (ALLHAT), наприклад, що двоє ліків можуть аналогічним образом знижувати кров'яний тиск, але запобігати серцеві приступи вони будуть дуже поразному. Настільки по-різному, фактично, що велика кількість пацієнтів протягом  багатьох лет усвітало даремно до проведення випробування ALLHAT, просто тому що цим людям прописували менш ефективні ліки (яке, по збігу, було більше новим і дорогим).
Отже, нам потрібні практичні випробування, щоб побачити, який статин, при звичайних дозах, найкраще  рятує життя; і я б сказав, що ці випробування варто провести терміново. Найбільше широко у Великобританії застосовуються аторвастатин і симвастатин, оскільки обоє вони не запатентовані й, отже, дешеві. Якщо виявиться, що один з них усього на 2 % краще іншого при запобіганні серцевих приступів, ці знання допоможе врятувати велику кількість життів в усім світі, оскільки серцеві приступи дуже поширені й статины широко застосовуються. Відсутність відповіді на це питання щодня буде коштувати нам безлічі життів. Десятки мільйонів людей в усім світі приймають ці ліки прямо зараз. Всі вони піддаються невиправданому ризику, породженому тим, що ліки не рівнялися один з одним належним чином, хоча кожний з пацієнтів здатний надати інформацію, яку можна використати для збору знань про те, яке ліки краще використати.
Наше велике прагматичне дослідження дуже простої. Усе в клініках лікарів загальної практики компьютеризовано, починаючи із призначення на прийом і закінчуючи примітками до прописаних рецептів, як ви, напевно, уже знаєте із власного досвіду відвідування лікаря. Щораз , коли лікар загальної практики бачить пацієнта й збирається прописати йому статин, звичайно він кликает на клавішу "прописати", переходить на сторінку вибору ліки й роздруковують призначений рецепт. Для нашого випробування лікарям загальної практики додаємо ще одну сторінку. "Почекай, - може сказати лікар. - Ми не знаємо, який із цих двох статинов найкращий ".
"Замість того щоб вибирати, - може відповісти сторінка (я перефразую), - натисни цю червону кнопку, щоб випадковим методом призначити своєму пацієнтові той або інший статин, уведи дані в наше випробування, і тобі ніколи більше не прийде про це думати".
Остання частина останньої пропозиції вкрай важлива. У цей час випробування є масштабним і дорогим адміністративним заходом. Багато хто з дослідників борються за те, щоб завербувати достатня кількість пацієнтів, а ще більша кількість бореться за те, щоб завербувати діючих лікарів, оскільки нікому не хочеться заповнювати картки з, призначати пацієнтам додаткові прийоми, проводити додаткові виміри й т.д.. У наших випробуваннях немає нічого подібного. Дані по пацієнтах відслідковують: їхній рівень холестерола, серцеві приступи, таємничі своєрідні побічні ефекти, апоплексичні удари, епілептичні припадки, смерть. Всі ці дані автоматично взяті з електронної медичної картки, ніхто палець об палець не вдарив, щоб їх дістати.
У цих простих випробувань є один недолік, що ви, імовірно, могли вже визначити, а саме те, що вони не "сліпі", тому пацієнти знають назви ліків, які вони прийняли. У деяких дослідженнях це є проблемою: якщо ви думаєте, що вам дали дуже з ліки, або якщо ви думаєте, що вам дали ні до чого не придатні ліки, сила ваших з й очікування можуть вплинути  на ваше здоров'я. Цей феномен відомий як ефект плацебо. Якщо ви порівнюєте знеболююче з таблеткой-пустышкой, пацієнт, що знає, що йому дали таблетку-пустышку в якості знеболюючого, імовірно, буде роздратований і відчує ще більший біль. Але дуже важко повірити в те, що в пацієнтів є тверді переконання про відносні плюси аторвастатина й симвастатина й що ці переконання вплинуть на смертність від серцево-судинних захворювань через п'ять років. У дослідженні ми прийшли до компромісу ідеальн і практичного, ретельно розглянувши вплив будь-яких методологічних дефектів на результати.
Отже, поряд із цим недоліком, варто улучити момент і відзначити, скільки серйозних проблем, пов'язаних з випробуваннями, може бути зняте завдяки плану наших простих випробувань по електронних медичних картках. Залишивши положення про те, що все буде проаналізовано належним чином, без сумнівних вивертів, згаданих у попередній главі, нагадаємо про існування інших, більше специфічних переваг. Насамперед , як нам відомо, випробування часто проводяться на непредставницьких "ідеальних пацієнтах" і з дивними параметрами. Але пацієнти в наших простих прагматичних випробуваннях є реальними пацієнтами. Вони саме  ті самі люди, яким лікарі загальної практики прописують статины. По-друге, через те, що випробування дорогі, вони часто бувають невеликими. Наше прагматичне випробування, тим часом, дуже дешево, тому що майже вся робота проводиться з використанням існуючих даних - запуск першого випробування коштує 500 000 фунтів, і сюди включається побудова платформи, яку можна використати для проведення будь-якого випробування, що вам буде потрібно в майбутньому. Це винятково дешево для світу досліджень. По-третє, випробування часто бувають стислими і є неспроможними для фактичних результатів: наше простої випробування може тривати вічно, і ми можемо зібрати додаткову інформацію й відслідковувати,  чи був у людей серцевий приступ або апоплексичний удар і чи наступив летальний результат. Це може тривати десятиліття майже безкоштовно за допомогою відстеження стану пацієнтів через електронні медичні карти, які ведуться лікарями в кожному разі.
Все це можливо в нашій країні завдяки Базі даних сімейних лікарів Великобританії, що ведеться багато років. Там зберігаються анонімні медичні документи декількох мільйонів пацієнтів. База вже широко використається для моніторингу різних досліджень по побічних діях, про які я говорив раніше: фактично, цією базою зараз володіє й керує державна служба по нагляду в сфері охорони здоров'я. На сьогоднішній день, однак, її використають скоріше для емпіричного дослідження, чим для рандомизированных випробувань: відслідковуються призначення ліків і медичні умови, однак проводиться загальний аналіз, у надії, що можна буде вигляділити деталі. Це може виявитися корисним при зборі потрібної інформації про декілька ліків, але також ця інформація може збити вас із користі, особливо коли ви намагаєтеся порівнювати переваги різних методів лікування.
Причина в тім, що, як правило, люди, яким призначили одне лікування, відрізняються від тих, котрим призначили інше лікування, навіть якщо ви думаєте, що це та сама   категорія. Можуть існувати дивні, непередбачені причини, по яких деяким пацієнтам виписують одні ліки, а деяким - інше. І дуже важко вичленувати ці причини або пояснити їх по факті, коли ви вже проаналізували зібрані вами в повсякденній медичній практиці дані.
Наприклад, є більше ймовірності, що людям, що проживають у дорогих кварталах, випишуть більше дороге із двох аналогічних ліків, тому що їхній бюджет не такий убогий і дорогою препарат частіше зустрічаються в продажі. У такому випадку, навіть якщо дорогі ліки нітрохи не ефективніше більше дешевої альтернативи, воно буде виглядати як краще в даних умовах, оскільки багаті люди, у цілому, більше здорові. Цей ефект іноді створює видимість, що ліки більше діючі, чим вони є насправді  . Багато з людей мають невелику проблему із бруньками, наприклад, і не вважають її такий вуж важливої на тлі інших проблем зі здоров'ям; однак їхній лікар, що розташовує аналізом крові, розуміє, що бруньки таких пацієнтів не очищають кров так само ефективно, як у самих здорових людей. Коли ці пацієнти будуть лікуватися від депресії, скажемо, або від гіпертензії, імовірно, їм випишуть більше щадящее ліки, просто щоб підстрахуватися із приводу невеликих проблем із бруньками. У такому випадку, ліки буде виглядати набагато менш  ефективним, чим воно є насправді  , коли ви будете розглядати результати пацієнтів, тому що люди, що приймали його, були хворі в набагато більшому ступені із самого початку: пацієнтам з незначними проблемами бруньок було запропоноване ліки, що вважалося самим безпечним.
Навіть коли ви знаєте, що такі речі відбуваються, важко врахувати їх у своєму аналізі; але часто з'являються гремлины, що руйнують ваші відкриття, а ви навіть не усвідомлюєте, що вони є. Іноді це приводить до серйозних проблем: замісна гормональна терапія - один з пам'ятних випадків омани людей, що повірили в "дані спостережень" замість того, щоб провести випробування.
ЗГТ - прийнятно безпечний й ефективний короткостроковий метод зниження неприємних симптомів, які випробовують деякі жінки під час менопаузи. Але також такі препарати прописували набагато більш широко пацієнтам, деякі з яких приймали їх багато років безперервно, із причин, що граничать із естетикою: уважалося, що ЗГТ - спосіб обдурити час і зберегти молодість тіла, що в якомусь ступені було бажано для багатьох жінок. Але це не єдина причина, по якій лікарі прописували довгостроковий прийом цих ліків. Переглянувши картки жінок похилого віку, дослідники прийшли до заспокійливого висновку: жінки, яким проводилася ЗГТ протягом  багатьох лет, живуть довше й стан їхнього здоров'я краще. Це була дуже радісна новина, і вона в ще більшому ступені сприяла виправданню довгострокового приписання ЗГТ. Ніхто ніколи не проводив рандомизированное дослідження, у якому б жінкам призначалося ЗГТ або звичайне лікування без ЗГТ. Замість цього результати "емпіричних" досліджень просто прийняли за чисту монету.
Коли, нарешті, було проведене випробування, воно піднесло нам неприємний сюрприз. ЗГТ не просто не захищає вас, а, фактично, збільшує  ваші шанси на придбання серйозних проблем із серцем. Ця терапія здавалася корисної тільки тому, що, у цілому, жінки, що запитують ЗГТ у своїх лікарів, були багатими, життєрадісними, активними й мали інші якості, які, як ми вже знаємо, асоціюються з довголіттям. Ми не порівнювали подібне з подібним, і через те, що ми поставилися до даних спостережень не критично й не організували рандомизированного дослідження, жінкам продовжували прописувати лікування, що піддає їхньому ризику. Навіть якщо ми приймемо, що деякі жінки могли ризикнути життям заради інших благ довгострокового прийому ЗГТ, усе жінки були позбавлені цього вибору через те, що ми не змогли провести достовірне тестування.
Саме тому нам потрібно проводити рандомизированные  дослідження у всіх випадках, коли ми не впевнені в тім, яке ліки найкраще  пасують пацієнтам: оскільки, якщо ми хочемо зробити справедливе порівняння двох лікувань, нам потрібно бути впевненими в абсолютній ідентичності людей, яким воно прописано. Але випадкове призначення одного із двох лікувань реальним пацієнтам, навіть коли ви поняття не маєте, яке з них краще, залучає всіляку негативну увагу.
Найкраще  це проілюстровано неймовірним парадоксом, що у цей час є присутнім у керуванні повсякденною лікарською практикою. Коли ухвалення рішення по лікуванню не є очевидним, із двох можливих методів доктор може вибрати один довільно, підкоряючись скороминущому пориву. Коли ви це робите, гарантій безпеки не існує через відверто низьку планку, установленої Генеральною медичною радою для всієї медицини. Якщо, однак, ви вирішуєте випадковим вибором призначити вашим пацієнтам то або інше лікування, у тій же самій ситуації, де ніхто поняття не має, який лікування є кращим, ви раптово зіштовхуєтеся з бюрократичними проблемами. Лікар, що намагається одержати нові знання, поліпшити лікування й зменшити страждання без додаткового ризику для пацієнта, залучає набагато більше уваги з боку державних органів; але, крім іншого, цей лікар приречений на гори паперової роботи, що настільки   сповільнює процес, що дослідження просто перестає бути практичним. І тому страждають пацієнти - за відсутністю очевидності.
Шкода, заподіювана цими нерозмірними затримками й перешкодами, добре проілюстрований у двох дослідженнях, обоє проводилися у відділеннях реанімації й інтенсивної терапії у Великобританії. Протягом  багатьох лет було загальноприйнятим застосовувати при лікуванні пацієнтів із черепно-мозковою травмою стероїди. У принципі, у цьому є здоровий глузд: після черепно-мозкової травми виникає набряк, і, оскільки черепна коробка має обмежений обсяг, у цьому випадку він приведе до здавлювання мозку. Відомо, що стероїди зменшують набряк, і тому ми вводимо їх у колінний суглоб і т.д. : отже, введення стероїдів людям із черепно-мозковими травмами, теоретично, запобігає здавлювання мозку. Деякі лікарі прописували стероїди із цих переконань, а деякі з. Ніхто не знав, хто був прав. Люди з обох таборів були переконані, що їхні опоненти несповна розуму  .
Для того щоб позбутися від невизначеності, було розроблене дослідження за назвою ТРАВМА. Передбачалося пацієнтів із серйозними черепно-мозковими травмами, що перебувають без свідомості, методом випадкової вибірки розділити на ті, кому будуть уводити стероїди, і тих, кого будуть лікувати без застосування стероїдів.2 Це викликало величезні труднощі з комітетами з етиці, яким не сподобалася ідея випадкового відбору пацієнтів, що перебувають без свідомості, навіть незважаючи на те, що їм прописувалося одне із двох лікувань, широко розповсюджених у Великобританії, де ніхто не мали подання, яке з них краще. Ніхто нічого не губив, взявши участь у дослідженні, але щоденне відкладання цього випробування завдавало шкоди майбутнім пацієнтам.
Коли, нарешті, дослідження було схвалено й проведене, з'ясувалося, що стероїди завдали шкоди великій кількості пацієнтів: четверта частина людей із серйозними черепно-мозковими травмами вмерла, незалежно від того, як їх лікували, але на кожну сотню людей, яких лікували стероїдами, довелося на дві з половиною смерті більше. Відстрочка у виявленні цього факту вела до непотрібній і запобігати смерти, що, дуже великої кількості людей, і в авторів дослідження є дуже чітке подання про те, хто повинен відповідати за  це: "Смертельні исходы, показані нами, можна було запобігти десятиліттям назад, якби  суспільство, стурбоване етикою дослідження, взяло на себе відповідальність у забезпеченні чіткого доказу того, що його приписання принесуть більше користі, чим шкоди".
Але цим шкідництво не обмежилося. Багато дослідницьких центрів наполягали на відстрочці випробувань, щоб дістати письмову згоду родичів пацієнта, що перебуває без свідомості. Це письмовий дозвіл не було б необхідним при лікуванні стероїдами, якби  терапія була призначена лікарем, прихильником цього методу; точно так само вам не треба був б письмовий дозвіл не  використати стероїди, якби  лікування проводив лікар, супротивник цього методу. Це питання встало тільки тому, що пацієнти для одержання того або іншого лікування розподілялися методом випадкової вибірки, а комітети з етиці вирішили створити набагато більше препон, навіть незважаючи на те, що пацієнтам пропонувалося саме те, що вони одержали б у кожному разі. У медичних з, де місцеві керівники наполягали на згоді родини на випадковий вибір, затримка лікування стероїдами в середньому була на 1,2 години. З мого погляду , необхідність у такій затримці була відсутня: але в конкретно даному випадку вона не принесла шкоди, оскільки стероїди не рятують життя (фактично, як ми зараз це знаємо, вони вбивають людей).
В інших дослідженнях така відстрочка буде коштувати життя. Наприклад, випробування ТРАВМА-2 було наступним заходом дослідження, проведеного у відділеннях реанімації й інтенсивної терапії тією же самою командою. У дослідженні вивчали ймовірність зниження смертності травмованих пацієнтів із сильною кровотечею при прийомі ліків під называнием транексамовая кислота, що поліпшує свертываемость крові. Оскільки кровотеча в цих пацієнтів смертельно небезпечно, існує певна терміновість у їхньому лікуванні. Звичайно, всім пацієнтам була надана стандартна допомога; єдиним доповненням у рамках випробування було випадково обране приписання, приймати або не приймати транексамовую кислоту крім стандартного лікування.
Випробування показало, що транексамовая кислота надзвичайно корисна й рятує життя. І знову на деяких площадках відбулися затримки, поки намагалися зв'язатися з родичами й одержати в них дозвіл на рандомизацию. Годинна затримка при прийомі транексамовой кислоти знижує ефективність допомоги з 63 % до 49 %, тому пацієнтам, що беруть участь у випробуванні, був нанесений безпосередня шкода через необхідність одержання з на випадковий вибір із двох методів, тоді як, у кожному разі, ніхто не знав, який з них краще. І пацієнти по всій Великобританії обов'язково одержать один із двох варіантів лікування, майже повністю заснованого на довільному виборі.
І знову це щось, що я б назвав невідповідним, і "невідповідне" - саме підходяще слово. Життєво важливо захищати права пацієнтів, щоб вони не піддавалися небезпечному лікуванню в ім'я дослідження. Там, де у випробуваннях вивчається вплив нових експериментальних ліків, посилений контроль із боку регулювальних органів буде абсолютно правильним, і дуже коштовної буде інформація, ясно й в обов'язковому порядку передана пацієнтові: я б навіть не мріяв запропонувати що-небудь інше. Але коли хто-небудь включений у випробування, у якому рівняються два актуальних на сьогоднішній день методу лікування, і обоє вони вважаються рівною мірою  безпечними й ефективними, де рандомизация не додає додаткового ризику, ситуація вкрай відрізняється.
Саме такий є ситуація для порівняльного дослідження двох статинов у клініках лікарів загальної практики у Великобританії: у заведеному порядку пацієнтам з аторвастатин або симвастатин. Жоден  живучий нині лікар не знає, що краще, оскільки немає даного порівняння цих двох ліків за реальними результатами, таким як серцевий приступ і смерть. Коли лікарі без яких-небудь підстав роблять довільний "вибір", яке з ліків прописати, ніхто не зацікавлений у тім, щоб це врегулювати. Отже, не існує спеціального процесу й немає форми, яку потрібно буде заповнити при поясненні того, що вибір безпідставний. Мені здається, що такий доктор, що безтурботно прописує ті або інші препарати, що не вживає ніякий  спроби зрозуміти, яке лікування найкраще , робить свого роду етичний злочин по тій простій причині, що зберігає наше неуцтво. Такий доктор піддає велику кількість майбутніх пацієнтів в усім світі ризику, якого можна уникнути, і обманює своїх нинішніх пацієнтів у тім, що стосується знання переваг і побічних ефектів лікування, що він призначає. Але подібна діяльність лікарів не контролюється спеціальною комісією з етики.
У той же час, коли пацієнтові випадковим вибором призначають той або інший статин у нашому випробуванні, раптово це стає великою етичною проблемою: пацієнт повинен протягом  двадцяти хвилин заповнювати сторінки формулярів, підтверджуючи, що він розуміє всі ризики лікування, що йому прописане, і що він згодний брати участь у випробуванні. Пацієнтам доводиться це робити, навіть незважаючи на те, що ніяких додаткових ризиків у ході випробування не з'являється, навіть незважаючи на те, що їм у кожному разі прописали б той або інший статин; навіть незважаючи на те, що випробування не вимагає ніякого додаткового часу; і навіть незважаючи на те, що медичні картки вже є в дослідницькій базі даних лікарів загальної практики, і, таким чином, вони відслідковуються для емпіричних досліджень незалежно від участі у випробуванні. Ці два статина вже використаються мільйонами людей в усім світі, і вони показали себе як безпечним й ефективні: єдиним питанням випробування є те, який краще. Якщо між ними існує фактична різниця, величезна кількість людей усвітає без потреби, у той час як ми про це не знаємо.
Двадцатиминутная затримка, викликана необхідністю підписання форми про згоду на вчасть у дослідженні, представляє цікаву проблему, оскільки не є простою незручністю. Насамперед , у ній можуть навіть не зачіпатися проблеми з, про які турбуються співробітники комітетів: ці комітети й експерти люблять усім говорити, що їхні обмеження є необхідністю, але вони були не в змозі спільно провести дослідження, що демонструє цінність втручань, які вони нав'язують дослідникам, і, у деяких випадках, ми припускаємо, що їхнє втручання може привести до протилежного ефекту. Крім того, проведене дослідження показує, що пацієнти з більше  інформації, у цілому, з коротких форм про згоду на участь в експерименті, чим з тих, на заповнення яких було витрачено двадцять хвилин.
Але більше того, двадцатиминутный процес одержання згоди на прийом ліків, що вам у кожному разі пропишуть, ставить під погрозу всю мету дослідження, який є спроба рандомизировать пацієнтів як можна непомітніше й ненав'язливіше в рамках рутинного медичного відходу. Це навіть не просто сповільнює й здорожує прості прагматичні випробування; це робить їх менш репрезентативними в стандартній практиці. Коли ви вводите двадцатиминутный процес одержання згоди на прийом статина, що пацієнт буде приймати в кожному разі, відібрані для експерименту лікарі й пацієнти перестають бути звичайними, вони стають нерепрезентативними.
Це не проблема для прагматичного дослідження статинов, що я описав, тому що метою випробування насправді   не є виявлення того, який статин краще. У реальності, це випробування стосується процесу, і його метою є знаходження відповіді на набагато більше фундаментальне й важливе питання:  чи можемо ми в повсякденній практиці відібрати пацієнтів дешево й непомітно? Якщо не можемо, нам потрібно з'ясувати чому й задати питання про те,  чи є бар'єри порівнянними й чи можна їх безпечно перебороти. Фахівці з етики сперечаються, що двадцатиминутный процес одержання згоди є настільки коштовним, що нам краще залишити пацієнтів усвітати, чим продовжувати практикувати в неуцтві. Я не говорю, що не згодно із цим; я говорю про те, що вважаю, що люди заслуговують того, щоб висловитися про свою згоду у відкритих дебатах.
Але більше того, мене турбує схована вигадка про стандартну медичну практику, що виражає цими правилами, і це ніколи не ставилося під сумнів належним чином. Імовірно, якщо всіх докторів змусити визнати невизначеність у рутинному обслуговуванні пацієнтів, це могло б зробити нас небагато скромніше й більше націленими на поліпшення підстав, необхідних для прийняття рішень. Імовірно, якби  ми чесно говорили пацієнтам: "Я не знаю, який з методів лікування краще", якого б випадку це не стосувалося, пацієнти б почали задавати питання самі. "Чому немає?" - міг бути перше питання й "Чому б вам не з'ясувати?" - могло піти незабаром.
Деякі пацієнти зволіють уникнути рандомизации, завдяки ілюзії визначеності й вигадці про те, що їхні лікарі в стані зі зважене рішення, який зі статинов або інших препаратів найкраще  їм підходить. Але я думаю, що ми повинні могти   всім запропонувати рандомизацию, скрізь, де є щирі із щодо того, яке із двох широко застосовуваних лікарських засобів, що вже зарекомендували себе як безпечні й ефективні, краще. Я думаю, це краще робити на підставі скороченої форми згоди, що містить не більше ста слів, з опцією доступу до більше докладного пояснювального матеріалу для всіх, хто цього захоче. І я думаю, комітети з етиці варто попросити надати докази тому, що шкода, що вони з пацієнтом в усім світі, нав'язуючи негнучкі правила, такі як двадцатиминутный процес одержання згоди, пропорційний будь-якій вигоді, що вони обіцяють.
Більше того, я думаю, нам усім, як можливим пацієнтам, необхідно переглянути наші погляди на вчасть у клінічних дослідженнях. Тільки завдяки дослідженням ми знаємо, що працює, а що ні, і всі ми здобуваємо від участі пацієнтів у минулих випробуваннях, до нас; але, здається, багато хто про це забули. Пам'ятаючи про це, ми можемо укласти соціальний контракт, на підставі якого все будуть очікувати проведення постійних випробувань, простих тестів A/B, де препарати рівняються один з одним, щоб виявити, який з них краще або навіть дешевше, якщо вони обоє однаково ефективні. Доктор, що не приймає участі в цих випробуваннях, може розцінюватися як дивак, що наносить шкода майбутнім пацієнтам. Для всіх пацієнтів буде очевидно те, що участь у цих випробуваннях є стандартним відбиттям потреби одержати більше даних, щоб поліпшити медичне лікування для себе в майбутньому й для інших членів співтовариства тієї ж медичної системи.
Майже у всіх розвинених країнах світу медичні послуги надаються безкоштовно в медичних пунктах (оплачуються суспільством через оподатковування). З погляду  суспільства в цілому, весь процес можна розглядати як просту угоду: ми даємо вам ліки безкоштовно в певних пунктах; замість ви даєте нам можливість з'ясувати, що краще працює для вас і для інших. Система охорони здоров'я могла б постійно проводити тестування й навчання й поліпшувати свої показники, одержавши знання про те, що працює.
Цікаво, що навколо першого дійсно сучасного рандомизированного дослідження було багато руху. В 1946 році, коли тільки що був відкритий стрептоміцин, у Великобританії було зроблено 50 кг цього антибіотика. Сподівалися, що стрептоміцином можна буде лікувати туберкульоз, але він був неймовірно дорогим, і потрібно було з'ясувати, як він працює насправді  . Відносно  пацієнтів з туберкульозним менінгітом проблем не було: вони практично завжди й у короткий строк усвітали, тому, якщо кожної  з таких пацієнтів виживав після прийому стрептоміцину, ставало зрозуміло, що ці ліки, імовірно, ефективне. Для пацієнтів з туберкульозом легенів історія була більше заплутаною: через якийсь час у деяких пацієнтів уідзначалася ремісія, часто без прийому яких-небудь медикаментів, тому було складніше судити про ефективність ліків.
У США ці ліки було у вільному продажі за величезні гроші. Якщо ви хотіли його спробувати, ви просто купували небагато, приймали й сподівалися на краще. Але Медична дослідницька рада Великобританії була єдиним розпорядником 50 кг стрептоміцину, і там вирішили використати ці дорогі нові ліки ефективно, у рандомизированных дослідженнях, щоб з'ясувати, наскільки воно впливало на виживаність (і  чи викликалася воно які-небудь непередбачені побічні ефекти).
Доктори не були цим задоволені, але в післявоєнний час, коли нормування було як і раніше актуальним, ідея централізованого контролю заради чогось великого не була такий вуж незвичайної. Перший належний сучасний рандомизированный тест пройшов, і в усім світі було вироблене розуміння ефективності стрептоміцину багато в чому завдяки тому, що до цього приклав руки Медична дослідницька рада.
Якщо ця історія віддає сталинщиной, приношу свої вибачення, але ви могли мене не так зрозуміти. Я не пропоную кожного пацієнта змушувати брати участь у випробуваннях у всіх випадках виникнення непевності в тім, яке лікування є кращим, використовуючи те, що держава повинне раціоналізувати поставки: я просто пропоную ввести випробування в повсякденну практику в клініці, зробити їхньою нормою. Якщо люди хочуть ухилитися й приймати ліки з невідомою ефективністю, не одержуючи ніяких нових знань, тоді, звичайно, я приймаю їхнє бажання бути асоціальними або відмовитися від особистої вигоди.
Але ця потреба з кожним днем стає усе необхідніше. Охорона здоров'я є критично дорогим, випробування - кращий інструмент для прийняття рішень по лікуванню, і їх можна проводити по найважливіших  питаннях медицини, при цьому дуже дешево й не заподіюючи ніякої шкоди учасникам. Ірраціональне прописування ліків коштують життів і грошей; у той час як вартість дослідження для запобігання ірраціонального прописування ліків, у порівнянні із цим, може бути дуже низкою, а велика кількість простих рутинних випробувань дозволить виявити невдалі підстави, які засмітили медичну практику, усього через кілька років. Наша спроба, націлена на проведення випробувань майже безкоштовно в повсякденно заповнюваних медичних картах, є всього одним прикладом того, як це можна зробити.
Замість цього ми маємо періодичні маломасштабные випробування нерепрезентативних груп населення, що проходять із конструктивними недоліками, з нескінченними помилками в інформації, переданої пацієнтами. Дослідження проводяться хаотично, заради комерційних вигід. Неякісні результати, отримані в цих дослідженнях, шкодять пацієнтам в усім світі. І якби  ми захотіли, то могли б це виправити.

Розділ 6
Маркетинг

На дійсний момент ми встановили, що факти, зібрані для того, щоб направляти вибір у медицині, страждають від величезної кількості системних помилок і проблем. Але це тільки частина історії: потім ці недолжным образом зібрані факти поширюються й впроваджуються за допомогою хаотичних і необ'єктивних систем, що сприяє появі додаткового шару перебільшень і погрішностей.
Щоб зрозуміти, що тут відбувається, нам потрібно поставити просте запитання: яким образом лікарі вирішують, що прописати? Це дивно складне питання, і щоб продертисятися крізь ціі нетріі, ннам потрібно подуматити про чотир основних гравців, що нагнітають тиск: пацієнт; спонсор (що у Великобритані означає систему охорони здоров'я); лікар і компанія-виробник ліків.
Для пацієнтів все просто: ви хочете, щоб лікар вам прописав найкращий  засіб від вашої недуги. Або скоріше, ви хочете лікування, що показало себе найкраще  в цілому в чесному тестуванні, що виявилося краще інших. Імовірно, ви довіряєте своєму лікареві ухвалення рішення й сподіваєтеся, що існують системи на місцях, що гарантують правильність вибору, оскільки якщо ви будете брати участь у прийнятті кожного рішення, у вас на це піде багато часу.
Не те щоб пацієнти залишалися поза грою в силу традиції. Насправді  , пацієнти рідко приймають рішення o тім, яке лікування було б найкраще  винятково  для них самих, читаючи літературу первинних досліджень і відзначаючи сильні й слабкі сторони випробування винятково для себе. Мені це не подобається, і мені б хотілося, щоб ця стаття навчила вас усьому, що ви повинні знати. Але реальність така, що прийняття рішень у сфері медицини вимагає великої кількості спеціальних знань й умінь. Для одержання необхідного рівня підготовки потрібен час і практика, і існує ризик того, що люди зроблять дуже поганий вибір, якщо не підготуються.
При цьому лікарі й пацієнти дійсно увесь час приймають рішення разом, коли медицина з'являється перед нами у всій вроді, у дискусіях, де лікар діє як свого роду особистий консультант по покупках, виявляючи, у якому результаті пацієнт зацікавлений найбільше , і ясно передаючи найкращі  з наявних фактів, щоб рішення було зваженим. Деякі пацієнти хочуть продовжити життя за всяку ціну, наприклад, тоді як інші можуть бути незадоволені тим, що доводиться приймати таблетку двічі в день, і вони воліють ризикнути одержанням поганих довгострокових результатів. Пізніше ми це обговоримо, але в даний момент зупинимося на факті того, що в більшості випадків пацієнти хочуть одержувати найкраще  лікування.
Нашими наступними гравцями є спонсори (Національна система охорони здоров'я або страхова компанія), і для них відповідь теж досить проста: вони хочуть того ж самого, що й пацієнти, якщо тільки це не коштує скажених грошей. Для тривіальних ситуацій вони могли протоптати "доріжку", відповідно до якої лікарі загальної практики (частіше, ніж лікарняні лікарі) повинні виписувати ліки, але за межами цих простих правил для простих ситуацій, вони покладаються на судження лікаря.
Зараз ми підходимо до ключовим гравцям у прийнятті рішень по лікуванню: лікарям. Їм потрібна якісна інформація, і до неї потрібно ставиться критично. Проблемою сучасного світу є не недостача інформації, мабуть, а інформаційне перевантаження, а ще більш точно, як це називає Клэй Щерки "фільтр не спрацював". Не далі як в 1950-х, помнете, медицину просували майже завжди анекдот і високий пост; фактично, тільки в останні десятиліття ми взагалі збираємо якісну інформацію, і при всіх недоліках наших нинішніх систем нас переповняє лавина відомостей. Натхненне майбутнє, майбутнє медицини на основі інформації - інформаційна архітектура, що може донести потрібну інформацію потрібному докторові в потрібний час.
 Чи відбувається це? Відповідь простій: немає. Незважаючи на достаток автоматизованих систем для поширення знання, здебільшого  ми продовжуємо покладатися на системи, вироблені століттями, подібні до наукових журналів, які як і раніше використаються для публікації звітів про результати клінічних досліджень. Часто якщо ви запитаєте лікарів,  чи знають вони про те, що одне конкретне лікування краще при певних медичних умовах, вони скажуть вам, що, звичайно, так, і назвуть його. Але якщо ви запитаєте, звідки вони це знають, відповідь може вас злякати.
Лікарі можуть говорити: ми це проходили в медичному університеті; саме це використає лікар із сусіднього кабінету; саме це прописував місцевий консультант у листах пацієнтам, про які ми говоримо; мені сказав про це фармацевт-консультант; я засвоїв це на навчанні два роки тому; думаю, я про це читав у якійсь статті; я пам'ятаю це з керівництва, що колись переглянув; саме це рекомендують місцеві директиви по прописуванню ліків; про це говориться у випробуванні, про яке я читав; я це завжди використаю й т.д..
У реальності лікарі не можуть прочитати всі наукові статті, що ставляться до їхньої роботи, і це не просто моя думка або навіть стогін про стос собственнолично прочитаного. Існують десятки тисяч наукових журналів і мільйони наукових медичних газет, і щодня  їх випускають усе більше й більше. В одному недавнім дослідженні намагалися оцінити, скільки часу піде на освоєння цієї інформації.1 Дослідники збирали всі наукові газети, опубліковані за один місяць, що було релевантним загальній практиці. Якщо затратити всього по кілька хвилин на кожну, вони оцінили, що лікареві буде потрібно 600 годин, щоб швидко переглянути їх усе.
Це близько 29 годин у день, що, звичайно, неможливо.
Отже, лікарі не будуть знати про всі випробування, не будуть думати про кожен варіант лікування, що ставиться до їхньої сфери, не будуть щепетильно перевіряти кожен описаний методологічний трюк. Вони будуть "зрізати кути", і цими "зрізаними кутами" можна скористатися.
Щоб побачити, наскільки погано лікарі справляються із призначенням лікування, ми можемо глянути на національні зразки прописування ліків. Міністерство охорони здоров'я витрачає порядку 10 мільярдів фунтів у рік на ліки. Ви знаєте на сьогоднішній день, що багато ліків на ринку є угодовськими, і вони анітрошки не краще ліків, які дублюють, і найчастіше брендовые угодовські ліки можна замінити дорівнює ефективними ліками того ж класу, які досить давно на ринку, щоб не бути більше запатентованими.
В 2010 році команда вчених проаналізувала 10 самих  класів ліків, що прописують, і підрахувала, що, як мінімум, 1 мільярд фунтів витрачається щороку впустую докторами, що використають брендированные угодовські ліки в ситуаціях, де так само підійшли б ефективні непатентовані ліки.2
Наприклад: аторвастатин і симвастатин обоє однаково ефективні, тоді як ми сьогодні знаємо (ми продовжуємо повертатися до статинам, тому що дуже багато людей користуються цими препаратами), що строк патенту на симвастатин закінчився шість років тому. Отже, ви можете припустити, що всім варто використати симвастатин замість аторвастатина, якщо немає дуже вагомої причини на вибір невиправдано дорогого варіанта препарату. Але навіть в 2009 році було виписано три мільйони рецептів на аторвастатин, цей показник не так вуж знизився із шести мільйонів в 2006 році: це коштувало Міністерству охорони здоров'я зайвих 165 мільйонів фунтів у рік. І всі ці рецепти на аторвастатин виписувалися, незважаючи на глобальну національну програму, спрямовану на перемикання докторів на інший варіант.
Те ж саме можна спостерігати скрізь. Лозартан - ліки для зниження кров'яного тиску типу БРА: у цьому класі існує багато угодовських ліків, а завдяки тому, що високий кров'яний тиск є розповсюдженою проблемою, цей клас медикаментів посідає четверте місце за вартістю для Міністерства охорони здоров'я. В 2010 році закінчився патент на лозартан: клінічно він майже не відрізнимо від інших ліків БРА, тому ви б могли припустити, що Міністерство охорони здоров'я переведе всіх на цей препарат, готуючись до великого падіння ціни. Але навіть після того як відбулося падіння ціни, тільки 0,3 мільйони з 1,6 мільйона людей, що приймають БРА, приймали лозартан, таким чином, Міністерство охорони здоров'я втратило 200 мільйонів фунтів у рік.
Якщо ми не можемо впоратися з раціональним прописуванням ліків навіть по таким неймовірно розповсюдженим препаратам, це є гарним свідченням того, що призначення ліків - справа випадкове, де зрозуміла інформація не повністю доноситься до людей, що приймають рішення, як з позиції ефективності, так і з позиції економії. Я можу чесно сказати, якби  я відповідав за бюджет по медичних дослідженнях, я б на рік скасував всі первинні дослідження й залишив тільки фондові проекти, придумуючи нові способи оптимизировать наші методи поширення інформації, забезпечуючи облік і застосування фактів, які ми вже одержали. Але я тут не розпоряджаюся, і існують набагато більше впливових факторів у цьому питанні.
Зараз давайте подивимося на рішення лікаря з позицій компанії-виробника ліків. Ви хочете, щоб лікар прописував ваш продукт, і ви зробите все можливе, щоб це відбулося. Ви можете подати це під соусом "підвищення поінформованості про наш продукт" або "допомога докторові в ухваленні рішення", але в реальності це бажання продати. Отже, ви будете рекламувати свої нові ліки в медичних журналах, указуючи вигоди, але применшуючи ризики й ухиляючись від невтішних порівнянь. Ви відправите продавців-консультантів по цим лікам особисто зустрічатися з лікарями й обговорювати достоїнства вашого препарату. Вони запропонують подарунки, обіди й налагодять особисті стосунки, які пізніше можуть виявитися взаємовигідними.
Але проблема лежить ще глибше. Лікарям потрібне безперервне навчання: вони займаються практикою протягом  десятиліть із моменту випуску з університету, і якщо дивитися з висоти сьогоднішнього дня, медицина змінилася до невпізнанності, скажемо, з 1970-х, а це саме  той час, коли проходили навчання нині практикуючі доктори. Це утворення дороге, і держава не має бажання платити, тому фармацевтичні компанії проплачивают бесіди, навчання, що навчають матеріали, засідання конференцій, відкликання розкручених експертів, які віддають перевагу цим лікам. Все це процвітає, незважаючи на опубліковані наукові факти про те, що фармацевтичні компанії ретельно зрощують за допомогою селективних публікацій утішні результати й приховують конструктивні дефекти, щоб створити гарний портрет свого продукту. Але це не єдиний інструмент, доступний компаніям для впливу на начинку журналів. Вони платять професійним письменникам, щоб ті писали в наукові журнали, витримуючи їх власні комерційні специфікації, а потім шукають учених, які під цим підписуються. Це діє як схована реклама й сприяє появі більшої кількості публікацій по даним лікам. Там також вихваляють резюме прихильно настроєних експертів і допомагають докторам, "дружащим" з компанією, одержувати славу й зовнішню незалежність, за що потрібно дякувати університетській кореспонденції.
Компанія також може дати грошей групі пацієнтів, якщо точка зору й цінності в даній групі допомагають продавати більше ліків, тим самим надаючи компанії більше популярності й прибутку. Понад усе цього, компанія може потім заплатити науковим журналам за публікацію цих матеріалів, які також одержать доход від реклами й "передрукованих" замовлень. І завдяки цим науковим виданням компанія може вивести на передній план свідчення того, що ці ліки працюють, і навіть розширити ринок збуту даного препарату, випустивши роботу, що послужливо показує, що порушена проблема, фактично, набагато більше розповсюджена, чим люди думають.
Все це виглядає досить дорогим, і дійсно є дорогим: фактично, індустрія фармацевтики, у цілому, витрачає у два рази більше на маркетинг і просування, чим на дослідження й розвиток. На перший погляд це виглядає чимсь із ряду геть вихідним, і має сенс поразмышлять про це з різних контекстів. Наприклад, коли фармацевтична компанія відмовляє  країні, що розвивається, у доступних нових ліках від СПИДА, причина криється - говорить компанія - у тім, що потрібні гроші із продажів, щоб спонсировать дослідження й розробки нових ліків проти СПИДА на майбутнє. Якщо дослідження й розробки є крупицею витрат компанії й